Las enfermedades mitocondriales son resultado de la falla de las mitocondrias, las cuales son las principales responsables de la creación de la energía del cuerpo necesaria para mantener la vida y apoyar el crecimiento, cuando fallan se genera cada vez menos energía en el interior de la célula, puede entonces presentar lesión celular o incluso la muerte de la célula, así como atrofias o distrofias musculares.
Las mitocondrias son organelas pequeñas, aproximadamente del tamaño de una bacteria, que se encuentran presentes en el citoplasma de las células eucariotas, y cuya función principal es la producción de la mayor parte de la energía celular en forma de ATP. Las etapas finales de esta generación de energía se producen mediante el sistema de fosforilación oxidativa, formado por cinco complejos multienzimáticos localizados en la membrana interna mitocondrial y cuyas subunidades proteicas están codificadas en los dos sistemas genéticos celulares, el nuclear y el mitocondrial. La alteración de la síntesis de ATP puede dar lugar a una serie de trastornos que se conocen genéricamente como enfermedades mitocondriales. Las enfermedades de las mitocondrias parecen ocasionar el mayor daño a las células del cerebro, corazón, hígado, músculo esquelético, riñón, así como sistemas endocrino y respiratorio.
Defectos del metabolismo Mitocondrial
El descubrimiento hace bastante tiempo de la existencia de un genoma mitocondrial abrió un nuevo campo en la patología. La mitocondria es al organela celular donde se obtiene la mayor cantidad de ATP en procesos de oxidación de los distintos substratos: lípidos, acetil coenzima A (proveniente de la decarboxilación oxidativa del piruvato). Hay fosforilación a nivel de substrato en el ciclo de Krebs, pero la vía principal es el acoplamiento de la reoxidación de cofactores vitamínicos reducidos a la síntesis de ATP en la cadena de transporte de electrones. La oxidación de los ácidos grasos a Acetil coenzima A ocurre exclusivamente en la mitocondria. Se sabe desde hace mucho que en algunas enfermedades musculares hay acumulación de material lipídico en las fibras musculares de los pacientes afectados. Actualmente se considera que esto responde a la deficiencia del transporte de residuos de ácidos grasos por baja disponibilidad de carnitina o por fallas en las palmitoil transferasas I o II, aunque no se ha descartado la posibilidad que haya otras enfermedades con acumulos lipídicos que tengan una causa distinta a la deficiencia del sistema de transporte de lípidos al interior de la mitocondria. También se han descrito deficiencias del transporte de los otros substratos para la oxidación mitocondrial, como el ingreso de ácido pirúvico (monocarboxilato translocasa) o su utilización (piruvato deshidrogenasa, piruvato carboxilasa). La beta oxidación de los ácidos grasos también puede estar alterada.
Defectos en la cadena respiratoria
La cadena respiratoria está constituida por al menos 67 péptidos, y entre 11 y 13 de ellos son codificados por el ADN mitocondrial (ADNmt). La mitocondria tiene sistemas de traducción y transcripción propios, pero la gran mayoría de los constituyentes de la cadena respiratoria se sintetizan fuera de la mitocondria y deben ser incorporados a ella por sistemas de transporte complejos. La transmisión de las alteraciones se ve complicada por la posibilidad de herencia maternal, no mendeliana de ADNmt, y por la alta velocidad de replicación y mutación del cromosoma mitocondrial. De un modo muy general, la cadena respiratoria consta de 4 complejos, de los cuales hay dos dispuestos en paralelo (complejos I y II) y dos en serie, tanto entre sí como con los complejos I y II (complejos III y IV). Desde un punto de vista estrictamente fisiopatológico, existen 4 mecanismos posibles de daño:
1. Alteración del grupo prostético (en la enfermedad de Menke hay una concentración de cobre muy disminuida, y la actividad de la citocromo c oxidasa está muy bajo lo normal en el cerebro y posiblemente otros tejidos)
2. Alteración de la traducción - transcripción del ADNmt (aunque no se han descrito patologías por esta causa, la herencia maternal en algunas encefalomiopatías hace sospechar su existencia)
3. Alteración de la traducción-transcripción de ADN nuclear.
4. Alteración del procesamiento post traslacional de las subunidades proteicas (las deficiencias de: sistemas de acoplamiento de los precursores de las subunidades proteicas con receptores de la membrana celular externa, la traslocación de este complejo, el ensamblaje de las subunidades en la membrana mitocondrial interna, conducirían a deficiencia enzimática).
A continuación se describen las patologías más conocidas de los distintos complejos de la cadena de transporte de electrones. En algunos pacientes en estudio se han encontrado enfermedades donde el cuadro era predominantemente muscular, con intolerancia al ejercicio y debilidad. El comienzo era en la infancia o inicios de la adolescencia. Otros casos correspondían a una encefalomiopatía, con enfermedades tales como:
a) Demencia: Enfermedad del Sistema Nervioso Central que se caracteriza por la aparición de múltiples síntomas o síndromes debido a la pérdida de las funciones superiores del Sistema Nervioso Central, aparecen síntomas tales como: alteraciones en la memoria inmediata y retrógrada, orientación, lenguaje, escritura, cálculo, alteración del pensamiento, capacidad de ejecución). Este déficit está determinado bien por la disfunción neuronal, o por la muerte de estás neuronas. Esta enfermedad o pérdida global de funciones tiene un curso progresivo e interfiere en las actividades de la persona, así como en su relación social y laboral.
b) Atrofia óptica: La atrofia del nervio óptico es una incapacidad permanente de la vista causada por daños al nervio óptico. La atrofia puede variar desde parcial, cuando algunos de los axones en la fibra nerviosa se encuentran dañados, hasta profunda, cuando lo están la mayoría. Puede afectar a un ojo o a los dos y también puede ser progresiva, dependiendo de la causa. Las áreas del ojo más vulnerables son las correspondientes a la zona central de la retina, la zona responsable de los detalles y el color (mácula).
c) Miopatía mitocondrial: es decir enfermedades del músculo mitocondrial, infantil fatal familiar, con compromiso muscular y hepático. El componente mitocondrial alterado es la citocromo c oxidasa, con ausencia de los citocromos a3 y b. Un primo de las afectadas mostró también deficiencia mitocondrial hepática. La miopatía mitocondrial infantil benigna parece corresponder a una deficiencia transitoria de la citocromo c oxidasa.
d) En la enfermedad de Menkes (tricopoliodistrofia) se encuentra un desorden recesivo ligado al cromosoma X, que se caracteriza por crisis de comienzo temprano en la infancia, regresión del desarrollo, anormalidades del pelo, arterias tortuosas, huesos frágiles, hipopigmentación (defectos oculares) e inestabilidad de la temperatura. Los afectados fallecen antes de los tres años de edad. Los hallazgos bioquímicos incluyen niveles plasmáticos deprimidos de cobre y ceruloplasmina, que se han atribuido a un transporte intestinal deficiente de cobre. Algunos síntomas podrían corresponder a deficiencias secundarias de las cuproenzimas, tales como la citocromo c oxidasa.
e) Se ha informado de pacientes con oftalmoplegia externa progresiva y miopatía mitocondrial, que presentan ausencia total de citocromo c oxidasa a la unión de anticuerpos específicos.
f) La encefalomiopatía necrotizante sub aguda o enfermedad de Leigh se caracteriza por anormalidades respiratorias, grito débil, dificultades para alimentarse, visión y audición defectuosas, ataxia (inhabilidad de controlar voluntariamente los movimientos musculares, degeneración del cerebelo y otras partes del sistema nervioso), debilidad, deterioro intelectual y crisis convulsivas. El comienzo es en la infancia temprana, aunque algunos afectados se desarrollan normalmente por algunos meses, la muerte ocurre a los pocos años de edad. La autopsia revela lesiones simétricas bilaterales focales desde el tálamo al puente, que comprometen las olivas inferiores y las columnas posteriores de la médula espinal.
g) En la enfermedad de Alper (poliodistrofia progresiva esclerosante) también se ha descrito deficiencia de la citocromo c oxidasa. Hay evidencia de patologías que comprometen múltiples citocromos, y que aparecen ligadas al cromosoma X. Así, un caso de miopatía mitocondrial, con cardiopatía y neutropenia cursaba con defectos de los citocromos c1, c, b y aa3.
Es pertinente comentar que las patologías mitocondriales con compromiso predominante de la cadena de transporte de electrones, que afectan el músculo tanto como al sistema nervioso central.
Para comprender cuáles son las causas de trastornos asociados don defectos en la mitocondria, primero debemos comprender que es lo que ocurre en el interior de la mitocondria.
Enfermedades Asociadas con mutaciones en el ADN Mitocondrial
Como las proteínas componentes de los complejos multienzimáticos de la cadena respiratoria y fosforilación oxidativa están codificadas tanto en el ADN nuclear como en el mitocondrial, estas enfermedades pueden estar causadas por mutaciones en los genes de ambos sistemas genéticos. Sin embargo, habitualmente se conoce con el nombre de enfermedades mitocondriales a los daños producidos en el ADNmt, que presentan un tipo de herencia materna. Las manifestaciones clínicas de estas enfermedades son muy variadas, entre los mas comunes están: demencia, desórdenes motores, intolerancia al ejercicio, accidentes cerebro-vasculares, convulsiones, oftalmoplegia, retinopatía pigmentaria (severa disminución de la agudeza visual y en muchas ocasiones conlleva a la ceguera, esta enfermedad es causada por la degradación de la retina), atrofia óptica, ceguera, sordera, cardiomiopatía, disfunciones hepáticas y pancreáticas, diabetes, falta de crecimiento, anemia sideroblástica, pseudo obstrucción intestinal, nefropatías (movilidad anormal del riñón), estatura corta, acidosis metabólica y otros más secundarios.
En general, son trastornos multisistémicos que afectan fundamentalmente a los tejidos y órganos que mas dependen de la energía mitocondrial (sistema nervioso central, músculo cardiaco y esquelético, riñones y sistema endocrino). Sin embargo, al estar las mitocondrias presentes en todos los tejidos, otros muchos órganos pueden estar implicados en estos síndromes tan heterogéneos. De hecho, una de las pistas que conduce a la sospecha de enfermedad mitocondrial es la implicación de muchos órganos diferentes. Otros caracteres morfológicos y bioquímicos que suelen estar asociados a enfermedades mitocondriales son la presencia de fibras rojo-rasgadas (acumulación de mitocondrias anormales en tamaño y número) en biopsias musculares teñidas con tricromo de Gomori, la presencia de fibras no reactivas a la tinción histoquímica de la citocromo c oxidasa, y defectos en uno o varios complejos de la cadena respiratoria. Sin embargo, algunas enfermedades claramente mitocondriales no presentan estos caracteres tan típicos de los trastornos mitocondriales, especialmente en pacientes en edad pediatrica. Dada la variedad de las manifestaciones clínicas, morfológicas y bioquímicas presentes en las enfermedades mitocondriales, su clasificación se basa en las características moleculares y genéticas de las mutaciones.
Esquema de la organización del genoma mitocondrial
Así, las enfermedades mitocondriales se pueden dividir en dos grandes grupos: Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales y enfermedades debidas a reorganizaciones del ADNmt. A continuación se hace una relación de las enfermedades comunes asociadas a estos tipos de mutaciones.
Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales
Debido al alto índice de mutación del ADNmt es posible encontrar un gran número de mutaciones puntuales. Sin embargo, la mayor parte de éstas van a ser mutaciones silenciosas que no van a causar ningún tipo de defecto. Para que una mutación pueda ser considerada como patológica se requiere que cumpla los criterios: que se encuentre en familias afectadas de poblaciones étnicas diferentes, que exista una correlación entre el porcentaje de la mutación y el fenotipo, que segregue junto con el fenotipo y que afecte a una base muy conservada evolutivamente. Se han encontrado más de 50 mutaciones puntuales que se localizan en los tres tipos de genes codificados en el ADNmt.
Neuropatía óptica hereditaria de Leber.
La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) fue la primera enfermedad humana heredada por vía materna que se asoció con una mutación en el ADNmt. Está caracterizada por una ceguera bilateral aguda o subaguda, originada por atrofia del nervio óptico, que aparece en la segunda o tercera década de la vida y que afecta más a hombres que a mujeres. Normalmente, los pacientes solo tienen afectada la visión, pero en algunos casos puede ir acompañada de anormalidades en la conducción cardiaca, ataxia cerebelar, neuropatía periférica que puede ser:
* Sensorial: pérdida de protección
* Motora: pérdida del tono muscular, atrofia, deformidades.
* Autonómica: ausencia de suduración = fisuras.
Son muchas las mutaciones puntuales que se han asociado con esta enfermedad, pero solamente 3 de ellas, las localizadas en los nucleótidos 11.778, 3.460 y 14.484. Todas estas mutaciones están localizadas en genes estructurales.La mayor predominancia de la enfermedad en hombres sugiere que puede existir alguna influencia de un gene nuclear situado en el cromosoma X, y de hecho, se han encontrado muchas de estás enfermedades en la población filandesa.
Síndrome de neuropatía, ataxia y retinitiopatía pigmentaria (NARP).
Este síndrome, caracterizado por una debilidad muscular, retraso en el desarrollo, neuropatía sensorial (pérdida de protección), convulsiones, ataxia, demencia y retinopatía pigmentaria (severa disminución de la agudeza visual) y se ha asociado a un cambio Timina Guanina en el nucleótido 8.993 de la subunidad 6 de la ATPasa.
Síndrome de Leigh de herencia materna (MILS)
El síndrome de Leigh es una enfermedad muy variada con trastornos degenerativos en muchas partes del organismo, que aparece en el primer año de vida. Es una enfermedad muy devastadora que se caracteriza por disfunciones del tallo cerebral y de los ganglios basales, desmielinización, regresión psicomotora, retraso en el desarrollo, convulsiones, ataxia, neuropatía periférica. La presencia de lesiones necróticas cerebrales focales en el tálamo, tallo cerebral y núcleo dentado confirman el diagnóstico. Es producida por la mutación Timina Guanina en el nucleótido 8.993, pero con un porcentaje de la mutación por encima del 90%. Formas menos severas de esta enfermedad se han asociado con un cambio en la misma posición del ADNmt. Asimismo, se ha descrito por primera vez una mutación en el gene nuclear de la subunidad flavoproteica de la succinato deshidrogenasa del complejo II que causa un defecto en la cadena respiratoria mitocondrial. Esta mutación produce un cambio Citosina Timina en el nucleótido 1684. Este síndrome puede estar causado también por mutaciones en otros genes nucleares que codifican subunidades de la piruvato deshidrogenasa.
Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de accidentes cerebro-vasculares (MELAS).
Este síndrome se ha asociado en el 90% de los casos con una mutación (Adenina Guanina) en la posición 3.243 del genoma mitocondrial. MELAS está caracterizado fundamentalmente por accidentes cerebro-vasculares que provocan una disfunción cerebral subaguda y cambios en la estructura cerebral, acidosis láctica y/o presencia de fibras rojo-rasgadas. Estos caracteres pueden ir acompañados también de encefalomiopatía (trastorno del encéfalo, encargado de la regulación, coordinación y control de todos los procesos orgánicos y de la dirección de las relaciones con el mundo exterior) con convulsiones generalizadas, dolor de cabeza, sordera y demencia. La mutación principal, en la posición 3.243, se ha relacionado también con otras enfermedades muy distintas como oftalmoplegia progresiva externa, cardiomiopatías e incluso con diabetes y sordera, por lo que la relación genotipo-fenotipo no es muy fija.
Síndrome de epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas (MERRF)
MERRF es un síndrome de herencia materna caracterizado por epilepsia, debilidad muscular, ataxia, convulsiones generalizadas y miopatía mitocondrial con presencia de fibras rojo-rasgadas. Otros síntomas menos comunes son demencia, sordera, neuropatía, atrofia óptica, fallo respiratorio y cardiomiopatía. Puede aparecer tanto en la infancia como en edad adulta y es de curso progresivo. El 80-90% de los casos de MERRF están asociados con la presencia de una mutación Adenina Guanina en la posición 8.344 del gen del ARN de la mitocondria. Recientemente, se ha demostrado utilizando híbridos transmitocondriales (células r0 repobladas con mitocondrias con la mutación 8.344) que la mutación produce una disminución de la síntesis de proteínas mitocondriales.
Otras enfermedades asociadas a mutaciones puntuales en el ADNmt.
Además de las mutaciones puntuales descritas anteriormente, se ha encontrado un buen número de mutaciones puntuales asociadas a otros muchos síndromes. Entre ellos, la diabetes de herencia materna con sordera que afecta a 15% de la población diabética, las cardiomiopatías de herencia materna; LHON y distonía , la sordera de herencia materna; anemia; deficiencia fatal de la cadena respiratoria infantil, entre otras. Se está estudiando el papel que puede jugar el daño en el ADNmt en enfermedades neurodegenerativas como Parkinson y Alzheimer. Asimismo, se está investigando la posible relación de la inefabilidad masculina con daños en el ADNmt debido a la dependencia que tienen las reacciones de movilidad de los espermatozoides de la función de la cadena respiratoria.
Enfermedades asociadas a reorganizaciones del ADNmt
Algunos pacientes con enfermedades que afectan al sistema de fosforilación oxidativa presentan mutaciones originadas por reorganizaciones del ADNmt. Este tipo de mutaciones, al contrario que las mutaciones puntuales, suelen ser espontáneas aunque hay descrito algún caso de herencia materna. Hasta el momento se han descrito varios cientos de reorganizaciones del ADNmt. Son heteroplásmicas y pueden aumentar la gravedad con la edad. Se han descrito una amplia variedad de síndromes clínicos, algunos de los cuales se describen a continuación.
Síndromes de oftalmoplegia externa progresiva (PEO).
La oftalmoplegia externa progresiva crónica está caracterizada por oftalmoplegia, caída de los párpados y enfermedades musculares. Además, suele ir acompañada de intolerancia al ejercicio y debilidad muscular. En general, es una enfermedad benigna que suele aparecer en la adolescencia o en adultos jóvenes. Aparece de forma esporádica sin historia familiar.
Síndrome de Kearns-Sayre.
El síndrome de Kearns-Sayre es una enfermedad multisistémica progresiva que aparece antes de los 20 años de edad y que está caracterizada clínicamente por PEO y retinopatía pigmentaria. Además suele ir acompañada de otros síntomas como ataxia, defectos musculares de la mitocondria, bloqueo de la conducción cardiaca, elevados niveles de proteína CSF (fluido cerebro espinal) por encima de 100 mg/dl, sordera y demencia, fallos endocrinos y renales.
Síndrome de Pearson.
El síndrome de médula ósea-páncreas de Pearson es una enfermedad de los primeros años de vida que afecta al conjunto de fenómenos que conducen a la formación y maduración de los elementos que componen la sangre (hematopoyesis) y a la función pancreática exocrina. Los niños afectados suelen morir antes de los 3 años y los que sobreviven suelen desarrollar mas tarde un fenotipo de Kearns-Sayre. Estos pacientes presentan delecciones grandes únicas del ADNmt, en general son esporádicas aunque se ha descrito algún caso de herencia materna. Estos tres síndromes, PEO, Kearns-Sayre y Pearson, tienen en común el presentar grandes delecciones en el ADNmt que suelen aparecer de forma espontánea. En general son delecciones únicas pero también se han descrito delecciones múltiples. En general, están localizadas en el arco grande comprendido entre los orígenes de replicación e incluyen varios genes del ADNmt. La presencia de estas delecciones se detecta con relativa facilidad, son siempre heteroplásmicas, pueden llegar a constituir un porcentaje muy alto de la población de ADNmt y se encuentran en varios tejidos. Su determinación se hace fundamentalmente en biopsias de músculo pero, si la afectación es muy grave, se pueden llagar a detectar también en sangre. Existen otras muchas enfermedades que están asociadas a la presencia de grandes delecciones en el ADNmt. Entre otras se puede mencionar los fenotipos de diabetes, sordera y atrofia óptica; miopatías en general; el síndrome de encefalomiopatía mitocondrial neurogastrointestinal (MNGIE); diabetes mellitus, diabetes insípida, atrofia óptica y sordera (DIDMOAD). Asimismo, existen síndromes que presentan grandes delecciones en el ADNmt que se trasmiten de forma autosómica dominante o recesiva. Esta forma de herencia sugiere la existencia de genes nucleares que pueden afectar a la estructura del ADNmt.
Alteraciones de la cadena respiratoria mitocondrial
Los defectos de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial tienen una presentación clínica muy variada, que puede presentarse tanto en el neonato como en la edad adulta. El inicio de la síntomatología puede incluso producirse en la embriogénesis ocasionando malformaciones congénitas. La afección de estas enfermedades generalmente es multiorgánica siendo esta una de sus principales características clínicas. Sin embargo, existen una serie de trastornos que deben hacer sospechar una enfermedad mitocondrial. Uno de los más comunes es la oftalmoplejía externa progresiva (OEP) donde los pacientes pueden presentar además trastornos cardíacos, retinitis pigmenteria, sordera, afectación del sistema nervioso central y diabetes. Otros pacientes tienen síntomas que afectan predominantemente al músculo esquelético. Se trata de niños con marcada hipotonía en el periodo neonatal, adolescentes con fatigabilidad muscular, episodios de mioglobinuria o con miopatía. El tercer grupo de pacientes presentan síntomas que afectan fundamentalmente el sistema nervioso central. Se trata de enfermos que sufren un deterioro progresivo de sus funciones superiores con accidentes vasculares cerebrales y acidosis láctica (MELAS) o con epilespsia mioclónica (MERRF). También se han identificado como enfermedades mitocondriales a pacientes con atrofia óptica hereditaria de Leber (LHON). Un signo diagnóstico común para muchos de estos síndromes es la presencia de fibras rojo-rotas en la biopsia muscular (ragged red). Las enfermedades mitocondriales son ocasionadas por alteraciones del ADN nuclear o mitocondrial.
La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL)
La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) es una enfermedad de herencia materna caracterizada por la pérdida de la visión central de manera rápida, indolora y bilateral generalmente en varones jóvenes, debido a una atrofia del nervio óptico. La pérdida de visión puede ocurrir rápidamente o progresar lentamente en varios meses, afectando a menudo solo a un ojo, para acabar siendo bilateral en el plazo aproximadamente de un año. Ocasionalmente se asocian defectos de conducción cardíaca y signos neurológicos. La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) es una enfermedad de herencia materna causada por mutaciones puntuales en genes del ADNmt. La primera mutación (11778) fue descrita por Wallace. En la actualidad han sido descritas en la literatura 15 mutaciones del ADNmt asociadas al NOHL
Brown MD, Torroni A, Reckord CL, Wallace DC. Phylogenetic analysis of Leber’s hereditary optic neuropatic mitochondrial DNA’s indicates multiple independent occurrences of the common mutations. Hum Mut 1995; 6: 311-325.
Curtis H, Barnes N. S. 1995 Invitación a la Biología. Médica Panamericana. Madrid. España. pág. 87-105 Larsson NG, Andersen O, Holme E, Oldfors A, Wahlstrom J. Leber’s hereditary optic neuropathy and complex I deficiency in muscle. Ann Neurol 1991; 30: 701-708.
Marín García J, Ananthakrishan R, Goldenthal. 1999. Mitochondrial Dysfunction in Skeletal Muscle of Children With Cardiomyopathy. Current Opinion in Cardiology. 103(2):456-459
Mitochondrial Disease Foundation, Inc, 2002, United Mitochondrial entender, Texas, USA. Consultado 17 Diciembre 2007. Disponible en : http://www.umdf.org/
Newman NJ. Leber’s hereditaly optic neuropathy. Ophthalmol Clin 1993; 4: 431-447.
Defectos del metabolismo Mitocondrial
El descubrimiento hace bastante tiempo de la existencia de un genoma mitocondrial abrió un nuevo campo en la patología. La mitocondria es al organela celular donde se obtiene la mayor cantidad de ATP en procesos de oxidación de los distintos substratos: lípidos, acetil coenzima A (proveniente de la decarboxilación oxidativa del piruvato). Hay fosforilación a nivel de substrato en el ciclo de Krebs, pero la vía principal es el acoplamiento de la reoxidación de cofactores vitamínicos reducidos a la síntesis de ATP en la cadena de transporte de electrones. La oxidación de los ácidos grasos a Acetil coenzima A ocurre exclusivamente en la mitocondria. Se sabe desde hace mucho que en algunas enfermedades musculares hay acumulación de material lipídico en las fibras musculares de los pacientes afectados. Actualmente se considera que esto responde a la deficiencia del transporte de residuos de ácidos grasos por baja disponibilidad de carnitina o por fallas en las palmitoil transferasas I o II, aunque no se ha descartado la posibilidad que haya otras enfermedades con acumulos lipídicos que tengan una causa distinta a la deficiencia del sistema de transporte de lípidos al interior de la mitocondria. También se han descrito deficiencias del transporte de los otros substratos para la oxidación mitocondrial, como el ingreso de ácido pirúvico (monocarboxilato translocasa) o su utilización (piruvato deshidrogenasa, piruvato carboxilasa). La beta oxidación de los ácidos grasos también puede estar alterada.
Defectos en la cadena respiratoria
La cadena respiratoria está constituida por al menos 67 péptidos, y entre 11 y 13 de ellos son codificados por el ADN mitocondrial (ADNmt). La mitocondria tiene sistemas de traducción y transcripción propios, pero la gran mayoría de los constituyentes de la cadena respiratoria se sintetizan fuera de la mitocondria y deben ser incorporados a ella por sistemas de transporte complejos. La transmisión de las alteraciones se ve complicada por la posibilidad de herencia maternal, no mendeliana de ADNmt, y por la alta velocidad de replicación y mutación del cromosoma mitocondrial. De un modo muy general, la cadena respiratoria consta de 4 complejos, de los cuales hay dos dispuestos en paralelo (complejos I y II) y dos en serie, tanto entre sí como con los complejos I y II (complejos III y IV). Desde un punto de vista estrictamente fisiopatológico, existen 4 mecanismos posibles de daño:
1. Alteración del grupo prostético (en la enfermedad de Menke hay una concentración de cobre muy disminuida, y la actividad de la citocromo c oxidasa está muy bajo lo normal en el cerebro y posiblemente otros tejidos)
2. Alteración de la traducción - transcripción del ADNmt (aunque no se han descrito patologías por esta causa, la herencia maternal en algunas encefalomiopatías hace sospechar su existencia)
3. Alteración de la traducción-transcripción de ADN nuclear.
4. Alteración del procesamiento post traslacional de las subunidades proteicas (las deficiencias de: sistemas de acoplamiento de los precursores de las subunidades proteicas con receptores de la membrana celular externa, la traslocación de este complejo, el ensamblaje de las subunidades en la membrana mitocondrial interna, conducirían a deficiencia enzimática).
A continuación se describen las patologías más conocidas de los distintos complejos de la cadena de transporte de electrones. En algunos pacientes en estudio se han encontrado enfermedades donde el cuadro era predominantemente muscular, con intolerancia al ejercicio y debilidad. El comienzo era en la infancia o inicios de la adolescencia. Otros casos correspondían a una encefalomiopatía, con enfermedades tales como:
a) Demencia: Enfermedad del Sistema Nervioso Central que se caracteriza por la aparición de múltiples síntomas o síndromes debido a la pérdida de las funciones superiores del Sistema Nervioso Central, aparecen síntomas tales como: alteraciones en la memoria inmediata y retrógrada, orientación, lenguaje, escritura, cálculo, alteración del pensamiento, capacidad de ejecución). Este déficit está determinado bien por la disfunción neuronal, o por la muerte de estás neuronas. Esta enfermedad o pérdida global de funciones tiene un curso progresivo e interfiere en las actividades de la persona, así como en su relación social y laboral.
b) Atrofia óptica: La atrofia del nervio óptico es una incapacidad permanente de la vista causada por daños al nervio óptico. La atrofia puede variar desde parcial, cuando algunos de los axones en la fibra nerviosa se encuentran dañados, hasta profunda, cuando lo están la mayoría. Puede afectar a un ojo o a los dos y también puede ser progresiva, dependiendo de la causa. Las áreas del ojo más vulnerables son las correspondientes a la zona central de la retina, la zona responsable de los detalles y el color (mácula).
c) Miopatía mitocondrial: es decir enfermedades del músculo mitocondrial, infantil fatal familiar, con compromiso muscular y hepático. El componente mitocondrial alterado es la citocromo c oxidasa, con ausencia de los citocromos a3 y b. Un primo de las afectadas mostró también deficiencia mitocondrial hepática. La miopatía mitocondrial infantil benigna parece corresponder a una deficiencia transitoria de la citocromo c oxidasa.
d) En la enfermedad de Menkes (tricopoliodistrofia) se encuentra un desorden recesivo ligado al cromosoma X, que se caracteriza por crisis de comienzo temprano en la infancia, regresión del desarrollo, anormalidades del pelo, arterias tortuosas, huesos frágiles, hipopigmentación (defectos oculares) e inestabilidad de la temperatura. Los afectados fallecen antes de los tres años de edad. Los hallazgos bioquímicos incluyen niveles plasmáticos deprimidos de cobre y ceruloplasmina, que se han atribuido a un transporte intestinal deficiente de cobre. Algunos síntomas podrían corresponder a deficiencias secundarias de las cuproenzimas, tales como la citocromo c oxidasa.
e) Se ha informado de pacientes con oftalmoplegia externa progresiva y miopatía mitocondrial, que presentan ausencia total de citocromo c oxidasa a la unión de anticuerpos específicos.
f) La encefalomiopatía necrotizante sub aguda o enfermedad de Leigh se caracteriza por anormalidades respiratorias, grito débil, dificultades para alimentarse, visión y audición defectuosas, ataxia (inhabilidad de controlar voluntariamente los movimientos musculares, degeneración del cerebelo y otras partes del sistema nervioso), debilidad, deterioro intelectual y crisis convulsivas. El comienzo es en la infancia temprana, aunque algunos afectados se desarrollan normalmente por algunos meses, la muerte ocurre a los pocos años de edad. La autopsia revela lesiones simétricas bilaterales focales desde el tálamo al puente, que comprometen las olivas inferiores y las columnas posteriores de la médula espinal.
g) En la enfermedad de Alper (poliodistrofia progresiva esclerosante) también se ha descrito deficiencia de la citocromo c oxidasa. Hay evidencia de patologías que comprometen múltiples citocromos, y que aparecen ligadas al cromosoma X. Así, un caso de miopatía mitocondrial, con cardiopatía y neutropenia cursaba con defectos de los citocromos c1, c, b y aa3.
Es pertinente comentar que las patologías mitocondriales con compromiso predominante de la cadena de transporte de electrones, que afectan el músculo tanto como al sistema nervioso central.
Para comprender cuáles son las causas de trastornos asociados don defectos en la mitocondria, primero debemos comprender que es lo que ocurre en el interior de la mitocondria.
Enfermedades Asociadas con mutaciones en el ADN Mitocondrial
Como las proteínas componentes de los complejos multienzimáticos de la cadena respiratoria y fosforilación oxidativa están codificadas tanto en el ADN nuclear como en el mitocondrial, estas enfermedades pueden estar causadas por mutaciones en los genes de ambos sistemas genéticos. Sin embargo, habitualmente se conoce con el nombre de enfermedades mitocondriales a los daños producidos en el ADNmt, que presentan un tipo de herencia materna. Las manifestaciones clínicas de estas enfermedades son muy variadas, entre los mas comunes están: demencia, desórdenes motores, intolerancia al ejercicio, accidentes cerebro-vasculares, convulsiones, oftalmoplegia, retinopatía pigmentaria (severa disminución de la agudeza visual y en muchas ocasiones conlleva a la ceguera, esta enfermedad es causada por la degradación de la retina), atrofia óptica, ceguera, sordera, cardiomiopatía, disfunciones hepáticas y pancreáticas, diabetes, falta de crecimiento, anemia sideroblástica, pseudo obstrucción intestinal, nefropatías (movilidad anormal del riñón), estatura corta, acidosis metabólica y otros más secundarios.
En general, son trastornos multisistémicos que afectan fundamentalmente a los tejidos y órganos que mas dependen de la energía mitocondrial (sistema nervioso central, músculo cardiaco y esquelético, riñones y sistema endocrino). Sin embargo, al estar las mitocondrias presentes en todos los tejidos, otros muchos órganos pueden estar implicados en estos síndromes tan heterogéneos. De hecho, una de las pistas que conduce a la sospecha de enfermedad mitocondrial es la implicación de muchos órganos diferentes. Otros caracteres morfológicos y bioquímicos que suelen estar asociados a enfermedades mitocondriales son la presencia de fibras rojo-rasgadas (acumulación de mitocondrias anormales en tamaño y número) en biopsias musculares teñidas con tricromo de Gomori, la presencia de fibras no reactivas a la tinción histoquímica de la citocromo c oxidasa, y defectos en uno o varios complejos de la cadena respiratoria. Sin embargo, algunas enfermedades claramente mitocondriales no presentan estos caracteres tan típicos de los trastornos mitocondriales, especialmente en pacientes en edad pediatrica. Dada la variedad de las manifestaciones clínicas, morfológicas y bioquímicas presentes en las enfermedades mitocondriales, su clasificación se basa en las características moleculares y genéticas de las mutaciones.
Esquema de la organización del genoma mitocondrialAsí, las enfermedades mitocondriales se pueden dividir en dos grandes grupos: Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales y enfermedades debidas a reorganizaciones del ADNmt. A continuación se hace una relación de las enfermedades comunes asociadas a estos tipos de mutaciones.
Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales
Debido al alto índice de mutación del ADNmt es posible encontrar un gran número de mutaciones puntuales. Sin embargo, la mayor parte de éstas van a ser mutaciones silenciosas que no van a causar ningún tipo de defecto. Para que una mutación pueda ser considerada como patológica se requiere que cumpla los criterios: que se encuentre en familias afectadas de poblaciones étnicas diferentes, que exista una correlación entre el porcentaje de la mutación y el fenotipo, que segregue junto con el fenotipo y que afecte a una base muy conservada evolutivamente. Se han encontrado más de 50 mutaciones puntuales que se localizan en los tres tipos de genes codificados en el ADNmt.
Neuropatía óptica hereditaria de Leber.
La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) fue la primera enfermedad humana heredada por vía materna que se asoció con una mutación en el ADNmt. Está caracterizada por una ceguera bilateral aguda o subaguda, originada por atrofia del nervio óptico, que aparece en la segunda o tercera década de la vida y que afecta más a hombres que a mujeres. Normalmente, los pacientes solo tienen afectada la visión, pero en algunos casos puede ir acompañada de anormalidades en la conducción cardiaca, ataxia cerebelar, neuropatía periférica que puede ser:
* Sensorial: pérdida de protección
* Motora: pérdida del tono muscular, atrofia, deformidades.
* Autonómica: ausencia de suduración = fisuras.
Son muchas las mutaciones puntuales que se han asociado con esta enfermedad, pero solamente 3 de ellas, las localizadas en los nucleótidos 11.778, 3.460 y 14.484. Todas estas mutaciones están localizadas en genes estructurales.La mayor predominancia de la enfermedad en hombres sugiere que puede existir alguna influencia de un gene nuclear situado en el cromosoma X, y de hecho, se han encontrado muchas de estás enfermedades en la población filandesa.
Síndrome de neuropatía, ataxia y retinitiopatía pigmentaria (NARP).
Este síndrome, caracterizado por una debilidad muscular, retraso en el desarrollo, neuropatía sensorial (pérdida de protección), convulsiones, ataxia, demencia y retinopatía pigmentaria (severa disminución de la agudeza visual) y se ha asociado a un cambio Timina Guanina en el nucleótido 8.993 de la subunidad 6 de la ATPasa.
Síndrome de Leigh de herencia materna (MILS)
El síndrome de Leigh es una enfermedad muy variada con trastornos degenerativos en muchas partes del organismo, que aparece en el primer año de vida. Es una enfermedad muy devastadora que se caracteriza por disfunciones del tallo cerebral y de los ganglios basales, desmielinización, regresión psicomotora, retraso en el desarrollo, convulsiones, ataxia, neuropatía periférica. La presencia de lesiones necróticas cerebrales focales en el tálamo, tallo cerebral y núcleo dentado confirman el diagnóstico. Es producida por la mutación Timina Guanina en el nucleótido 8.993, pero con un porcentaje de la mutación por encima del 90%. Formas menos severas de esta enfermedad se han asociado con un cambio en la misma posición del ADNmt. Asimismo, se ha descrito por primera vez una mutación en el gene nuclear de la subunidad flavoproteica de la succinato deshidrogenasa del complejo II que causa un defecto en la cadena respiratoria mitocondrial. Esta mutación produce un cambio Citosina Timina en el nucleótido 1684. Este síndrome puede estar causado también por mutaciones en otros genes nucleares que codifican subunidades de la piruvato deshidrogenasa.
Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de accidentes cerebro-vasculares (MELAS).
Este síndrome se ha asociado en el 90% de los casos con una mutación (Adenina Guanina) en la posición 3.243 del genoma mitocondrial. MELAS está caracterizado fundamentalmente por accidentes cerebro-vasculares que provocan una disfunción cerebral subaguda y cambios en la estructura cerebral, acidosis láctica y/o presencia de fibras rojo-rasgadas. Estos caracteres pueden ir acompañados también de encefalomiopatía (trastorno del encéfalo, encargado de la regulación, coordinación y control de todos los procesos orgánicos y de la dirección de las relaciones con el mundo exterior) con convulsiones generalizadas, dolor de cabeza, sordera y demencia. La mutación principal, en la posición 3.243, se ha relacionado también con otras enfermedades muy distintas como oftalmoplegia progresiva externa, cardiomiopatías e incluso con diabetes y sordera, por lo que la relación genotipo-fenotipo no es muy fija.
Síndrome de epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas (MERRF)
MERRF es un síndrome de herencia materna caracterizado por epilepsia, debilidad muscular, ataxia, convulsiones generalizadas y miopatía mitocondrial con presencia de fibras rojo-rasgadas. Otros síntomas menos comunes son demencia, sordera, neuropatía, atrofia óptica, fallo respiratorio y cardiomiopatía. Puede aparecer tanto en la infancia como en edad adulta y es de curso progresivo. El 80-90% de los casos de MERRF están asociados con la presencia de una mutación Adenina Guanina en la posición 8.344 del gen del ARN de la mitocondria. Recientemente, se ha demostrado utilizando híbridos transmitocondriales (células r0 repobladas con mitocondrias con la mutación 8.344) que la mutación produce una disminución de la síntesis de proteínas mitocondriales.
Otras enfermedades asociadas a mutaciones puntuales en el ADNmt.
Además de las mutaciones puntuales descritas anteriormente, se ha encontrado un buen número de mutaciones puntuales asociadas a otros muchos síndromes. Entre ellos, la diabetes de herencia materna con sordera que afecta a 15% de la población diabética, las cardiomiopatías de herencia materna; LHON y distonía , la sordera de herencia materna; anemia; deficiencia fatal de la cadena respiratoria infantil, entre otras. Se está estudiando el papel que puede jugar el daño en el ADNmt en enfermedades neurodegenerativas como Parkinson y Alzheimer. Asimismo, se está investigando la posible relación de la inefabilidad masculina con daños en el ADNmt debido a la dependencia que tienen las reacciones de movilidad de los espermatozoides de la función de la cadena respiratoria.
Enfermedades asociadas a reorganizaciones del ADNmt
Algunos pacientes con enfermedades que afectan al sistema de fosforilación oxidativa presentan mutaciones originadas por reorganizaciones del ADNmt. Este tipo de mutaciones, al contrario que las mutaciones puntuales, suelen ser espontáneas aunque hay descrito algún caso de herencia materna. Hasta el momento se han descrito varios cientos de reorganizaciones del ADNmt. Son heteroplásmicas y pueden aumentar la gravedad con la edad. Se han descrito una amplia variedad de síndromes clínicos, algunos de los cuales se describen a continuación.
Síndromes de oftalmoplegia externa progresiva (PEO).
La oftalmoplegia externa progresiva crónica está caracterizada por oftalmoplegia, caída de los párpados y enfermedades musculares. Además, suele ir acompañada de intolerancia al ejercicio y debilidad muscular. En general, es una enfermedad benigna que suele aparecer en la adolescencia o en adultos jóvenes. Aparece de forma esporádica sin historia familiar.
Síndrome de Kearns-Sayre.
El síndrome de Kearns-Sayre es una enfermedad multisistémica progresiva que aparece antes de los 20 años de edad y que está caracterizada clínicamente por PEO y retinopatía pigmentaria. Además suele ir acompañada de otros síntomas como ataxia, defectos musculares de la mitocondria, bloqueo de la conducción cardiaca, elevados niveles de proteína CSF (fluido cerebro espinal) por encima de 100 mg/dl, sordera y demencia, fallos endocrinos y renales.
Síndrome de Pearson.
El síndrome de médula ósea-páncreas de Pearson es una enfermedad de los primeros años de vida que afecta al conjunto de fenómenos que conducen a la formación y maduración de los elementos que componen la sangre (hematopoyesis) y a la función pancreática exocrina. Los niños afectados suelen morir antes de los 3 años y los que sobreviven suelen desarrollar mas tarde un fenotipo de Kearns-Sayre. Estos pacientes presentan delecciones grandes únicas del ADNmt, en general son esporádicas aunque se ha descrito algún caso de herencia materna. Estos tres síndromes, PEO, Kearns-Sayre y Pearson, tienen en común el presentar grandes delecciones en el ADNmt que suelen aparecer de forma espontánea. En general son delecciones únicas pero también se han descrito delecciones múltiples. En general, están localizadas en el arco grande comprendido entre los orígenes de replicación e incluyen varios genes del ADNmt. La presencia de estas delecciones se detecta con relativa facilidad, son siempre heteroplásmicas, pueden llegar a constituir un porcentaje muy alto de la población de ADNmt y se encuentran en varios tejidos. Su determinación se hace fundamentalmente en biopsias de músculo pero, si la afectación es muy grave, se pueden llagar a detectar también en sangre. Existen otras muchas enfermedades que están asociadas a la presencia de grandes delecciones en el ADNmt. Entre otras se puede mencionar los fenotipos de diabetes, sordera y atrofia óptica; miopatías en general; el síndrome de encefalomiopatía mitocondrial neurogastrointestinal (MNGIE); diabetes mellitus, diabetes insípida, atrofia óptica y sordera (DIDMOAD). Asimismo, existen síndromes que presentan grandes delecciones en el ADNmt que se trasmiten de forma autosómica dominante o recesiva. Esta forma de herencia sugiere la existencia de genes nucleares que pueden afectar a la estructura del ADNmt.
Alteraciones de la cadena respiratoria mitocondrial
Los defectos de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial tienen una presentación clínica muy variada, que puede presentarse tanto en el neonato como en la edad adulta. El inicio de la síntomatología puede incluso producirse en la embriogénesis ocasionando malformaciones congénitas. La afección de estas enfermedades generalmente es multiorgánica siendo esta una de sus principales características clínicas. Sin embargo, existen una serie de trastornos que deben hacer sospechar una enfermedad mitocondrial. Uno de los más comunes es la oftalmoplejía externa progresiva (OEP) donde los pacientes pueden presentar además trastornos cardíacos, retinitis pigmenteria, sordera, afectación del sistema nervioso central y diabetes. Otros pacientes tienen síntomas que afectan predominantemente al músculo esquelético. Se trata de niños con marcada hipotonía en el periodo neonatal, adolescentes con fatigabilidad muscular, episodios de mioglobinuria o con miopatía. El tercer grupo de pacientes presentan síntomas que afectan fundamentalmente el sistema nervioso central. Se trata de enfermos que sufren un deterioro progresivo de sus funciones superiores con accidentes vasculares cerebrales y acidosis láctica (MELAS) o con epilespsia mioclónica (MERRF). También se han identificado como enfermedades mitocondriales a pacientes con atrofia óptica hereditaria de Leber (LHON). Un signo diagnóstico común para muchos de estos síndromes es la presencia de fibras rojo-rotas en la biopsia muscular (ragged red). Las enfermedades mitocondriales son ocasionadas por alteraciones del ADN nuclear o mitocondrial.
La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL)
La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) es una enfermedad de herencia materna caracterizada por la pérdida de la visión central de manera rápida, indolora y bilateral generalmente en varones jóvenes, debido a una atrofia del nervio óptico. La pérdida de visión puede ocurrir rápidamente o progresar lentamente en varios meses, afectando a menudo solo a un ojo, para acabar siendo bilateral en el plazo aproximadamente de un año. Ocasionalmente se asocian defectos de conducción cardíaca y signos neurológicos. La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) es una enfermedad de herencia materna causada por mutaciones puntuales en genes del ADNmt. La primera mutación (11778) fue descrita por Wallace. En la actualidad han sido descritas en la literatura 15 mutaciones del ADNmt asociadas al NOHL
Referencias
Brown MD, Torroni A, Reckord CL, Wallace DC. Phylogenetic analysis of Leber’s hereditary optic neuropatic mitochondrial DNA’s indicates multiple independent occurrences of the common mutations. Hum Mut 1995; 6: 311-325.
Curtis H, Barnes N. S. 1995 Invitación a la Biología. Médica Panamericana. Madrid. España. pág. 87-105 Larsson NG, Andersen O, Holme E, Oldfors A, Wahlstrom J. Leber’s hereditary optic neuropathy and complex I deficiency in muscle. Ann Neurol 1991; 30: 701-708.
Marín García J, Ananthakrishan R, Goldenthal. 1999. Mitochondrial Dysfunction in Skeletal Muscle of Children With Cardiomyopathy. Current Opinion in Cardiology. 103(2):456-459
Mitochondrial Disease Foundation, Inc, 2002, United Mitochondrial entender, Texas, USA. Consultado 17 Diciembre 2007. Disponible en : http://www.umdf.org/
Newman NJ. Leber’s hereditaly optic neuropathy. Ophthalmol Clin 1993; 4: 431-447.
6 comentarios:
TENGNO UN FAMILIAR CON ESTA ENFERMEDAD,TIENE UNA MIOPATIA MITOCONDRIAL ,CON PERDIDA DE VISION, PERO AL CONTRARIO QUE EL ARTÍCULO, NO ES HOMBRE SINO, MUJER.
ME GUSTARIA SABER SI EN ESPAÑA HAY MAS GENTE ASI.GRACIAS
shadow_sure@hotmail.com
Mi hijo murio por sindrome de Menkes. El analisis genomico de dicho gen no presenta alteraciones.Hay casos en Espana con mutaciones de Menkes en ADNMitocondrial?Donde se realizan analisis de este tipo?
mi hijo murio a los 4 meses por una alteracion mitocondrial en el sistema respiratorio pero los medicos dicen no ser mitocondrial otros dicen que si habria algun profesional medico entendido en enfermedades mitocondriales que me pueda ayudar.gracias
Es impresionante como dificulta el desarrolló del cuerpo humanos Ima una paciente de 19 años con este síntomas ya se quedo en cama
Es impresionante como dificulta el desarrolló del cuerpo humanos Ima una paciente de 19 años con este síntomas ya se quedo en cama
Soy Richard, estoy aquí para testificar sobre un gran herbolario que curó a mi esposa de cáncer de mama. Su nombre es Dr. Imoloa. Mi esposa pasó por este dolor durante 3 años, yo casi gasté todo lo que tenía, hasta que vi algunos testimonios en línea sobre cómo el Dr. Imoloa los curó de sus enfermedades, inmediatamente lo contacté. luego me dijo las cosas necesarias para hacer antes de enviar la medicina herbal. Ojalá lo hiciera a través del servicio de mensajería de DHL, y nos instruyó sobre cómo aplicar o beber el medicamento durante dos semanas. y para mayor sorpresa, antes de la tercera semana superior, mi esposa se alivió de todos los dolores. Créanme, así fue como este gran hombre curó a mi esposa del cáncer de mama. También tiene poderosas hierbas medicinales para curar enfermedades como: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, cáncer de vagina, epilepsia Trastornos de ansiedad, enfermedad autoinmune, dolor de espalda, esguince de espalda, trastorno bipolar, tumor cerebral, maligno, bruxismo, bulimia, enfermedad del disco cervical, cardiovascular Enfermedad, Neoplasias, enfermedad respiratoria crónica, trastorno mental y del comportamiento, Fibrosis Quística, Hipertensión, Diabetes, Asma, Artritis autoinmune inflamatoria media ed. enfermedad renal crónica, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, impotencia, espectro alcohólico feta, trastorno distímico, eccema, tuberculosis, síndrome de fatiga crónica, estreñimiento, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad lúpica, úlcera bucal, cáncer bucal, dolor corporal, fiebre, hepatitis ABC, sífilis, diarrea, VIH / SIDA, enfermedad de Huntington, acné en la espalda, insuficiencia renal crónica, enfermedad de Addison, dolor crónico, dolor de Crohn, fibrosis quística, fibromialgia, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad fúngica de las uñas, enfermedad de Lyme, enfermedad de Celia, linfoma, depresión mayor, maligno melanoma, manía, melorreostosis, enfermedad de Meniere, mucopolisacaridosis, esclerosis múltiple, distrofia muscular, artritis reumatoide. Puede comunicarse con él por correo electrónico a través de drimolaherbalmademedicine@gmail.com
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