Ataxia de Friedreich

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La Ataxia de Friedreich es una enfermedad multi-sistémica y progresiva que afecta principalmente el sistema nervioso, al corazón, y al páncreas. La ataxia hace referencia a la pérdida de coordinación, un caminar inseguro, habla enlentecida, [ Harding 1981, 1993]. y otros síntomas que normalmente aparecen entre las edades de 5 a 15 años. Estos síntomas reflejan la muerte neuronal en ciertas regiones del sistema nervioso. La mayoría de los afectados experimenta un agrandamiento del corazón [ Harding y Hewer 1983], y pérdida progresiva del control muscular que lleva a la incapacidad motora y a la necesidad de utilización de una silla de ruedas.   Por lo menos del 10 al 20 % desarrollan diabetes mellitus o intolerancia a los hidratos de carbono. La ceguera y la sordera también son corrientes. La mayoría de las personas jóvenes afectadas con esta enfermedad mueren en la madurez temprana.

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La Ataxia de Friedreich es la ataxia heredada más común con una incidencia de 1/50.000 en las poblaciones europeas (la frecuencia portadora es de 1/120).   Esta enfermedad es causada por mutaciones en el gene FRDA situado en el cromosoma 9 que codifica la proteína Frataxina,   la cual se da por una extensión en la repetición del trinucleótido (GAA)  en el primer intrón del gene de la frataxina. [Campuzano 1996].   

Actualmente existe  prueba prenatal para él diagnostico de la  enfermedad,   ya que el riesgo para los hijos de  padres  portadores  de presentar la   enfermedad es del  25%. 

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Características de la enfermedad.

La ataxia de Friedreich (FRDA) es caracterizada por ser una ataxia lentamente progresiva,  la cual tiene su inicio generalmente antes de los de 25 años, [ Harding 1981 ]  esta asociada típicamente a los reflejos presionados del tendón, disartria, respuestas de Babinski, pérdida de sentidos de la posición y de la vibración,  y de cardiomiopatía [ Geoffroy  1976 ]

                                                                                                
La Causa Genética

En 1996, un grupo internacional de científicos, con la cooperación de pacientes y familias con Friedreich y sus médicos, identificó el gene, lo clonó, y descifró su secuencia. El gen (llamado X25) lleva las instrucciones para producir una proteína que, previamente, no se conoció.  La proteína fue llamada frataxina.   (Campuzano 1996)

La mutación se halla en la repetición anormal de aminoácidos de la moléculas de Frataxina,  los sujetos sanos tienen alelos, que contienen entre 6 y 36 tripletes GAA, mientras que los alelos de los sujetos afectados por ATAXIA DE FRIEDREICH contienen de 90 a 1700. (Campuzano 1996)    

Esto interfiere en la transcripción de la información creando, a partir de 27 tripletes, una hiperexpansión inestable de una repetición GAA de triplete en el primer intrón del gene de la frataxina, esto se encuentra en 98% de los cromosomas de ATAXIA DE FRIEDREICH. Los alelos estables con más de 27 tripletes son interrumpidos por unidades GAGAA  (Montermini 1997)  (llamados hexanucleotidos), mientras los alelos ininterrumpidos con 34 o más tripletes pueden hiperexpanderse. Los alelos expandidos muestran inestabilidad en la división de las células (Meiosis y mitosis), o sea una masiva pérdida neuronal.

Se han encontrado repeticiones de este alelo (Homocigóticos) en pacientes que no cumplen el criterio de diagnóstico de ATAXIA DE FRIEDREICH (síndrome de Friedreich atípico).

Los pacientes con dos expansiones pequeñas (<250 tripletes) es probable que tengan el inicio más tardío (Inicio Tardío de la Ataxia de Friedreich, LOFA). La progresión de la enfermedad es más lenta.  

La Ataxia de Friedreich con Reflejos Retenidos (FARR) es una variante clínica asociada con expansiones más pequeñas en algunos estudios, pero no en otros.     (Dürr  1996). 

Función de la frataxina:

La frataxina desempeña un papel importante en la la transferencia de electrones, participando en la cadena respiratoria, siendo importante en la producción de energía en la mitocondria. En caso de ataxia de Friedreich, existe una disminución en esta proteína, como demuestran biopsias de tejido endocárdico. Esto va a provocar que el hierro no se incorpore de forma correcta en un cluster con un átomo de azufre, teniendo como consecuencia una disminución en la producción de energía, así como un aumento en los radicales libres, derivada de la acumulación de hierro. Este aumento del hierro en la mitocondria viene determinado, según algunos autores, por las alteraciones en la cadena respiratoria y por los trastornos en los cluster. Esto se traducirá en una deficiencia en la función mitocondrial y un aumento del estrés oxidativo, lo cual daña a la célula. A este respecto, hay que señalar, en individuos que presentan ataxia de Friedreich existe una deficiencia significativa en la producción de ATP y de oxigenación celular en el músculo esquelético después de realizar ejercicio.

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Los estudios realizados en ratones sobre la deficiencia absoluta en la concentración de esta proteína, muestran que es responsable de la muerte temprana de embriones sin que existan datos de una acumulación de hierro. Los datos anteriores indican que esta proteína juega un papel muy importante en el desarrollo embrionario, siendo poco probable que la acumulación de hierro sea una de las primeras manifestaciones patológicas. Esto puede ser una de las razones por las que no se ha identificado ningún individuo humano en los que no exista ninguno de los dos alelos; siempre se ha encontrado producción de frataxina, aunque la concentración sea menor a la normal.

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La variabilidad clínica de pacientes de Ataxia de Friedreich puede ser explicada en parte por diferencias en tamaños de la expansión genética, pero los fenómenos de mosaicismo (repetición de partes de un cromosoma), factores medioambientales y genes modificadores también pueden contribuir. Por consiguiente, es importante dar énfasis a que en un individuo no se puede predecir la edad de inicio ni la severidad de la enfermedad basándose en los tamaños de la expansión del daño genético. (Montermini 1997)

Diagnóstico

La mayoría  de pacientes con Ataxia de Friedriech (FRDA) presentanb mutaciones identificables en el gene de X25/FRDA   ( en el locci  9q13),  y se considera que tienen  FRDA1.   Raramente menos de un 1% de los pacientes que cumplen con los criterios establecidos para el diagnóstico  clínico de la enfermedad no presentan mutaciones identificables en el gene X25/FRDA (Dürr  1996 ,  Schols  1997)

Tratamiento

Por el momento, existen tratamientos sintomáticos y preventivos que evitan las contracciones y los espasmos musculares y otras complicaciones,  pero no existe una cura,  en la actualidad se están realizando diferentes tipos de investigaciones con los antioxidantes  y los radicales libres que prometen en un futuro cercano encontrar un tratamiento para esta enfermedad.

Diagnosis clínica

Los criterios de diagnóstico clínicos para FRDA fueron establecidos por Geoffroy en 1976 y refinados por Harding en 1981

Criterios obligatorios para FRDA:

• Ataxia progresiva del paso y de los miembros.
• Reflejos ausentes en las piernas.
• Inicio antes de la edad 20 añoso antes de la edad 25 años.
• Disartria, disminución del sentido y/o del sentido en miembros más bajos, debilidad de la posición de la vibración del músculo.
• Herencia recesiva  Autosómica 
• Velocidad de la conducción en nervios motores de > 40 m/s con el potencial de acción sensorial reducido o ausente.

Resultados adicionales descritos por Harding [ 1981 ]:

Muestras presentes después de cinco años del inicio: disartria, areflexia, debilidad piramidal de las piernas, respuestas plantar del extensor, y pérdida distal de sentido de la posición común y de la vibración

Muestras frecuentes: escoliosis, pies cavos, cardiomiopatia del tipo no-obstructor hipertrófico, nistagmo óptico, sordera, intolerancia de la glucosa, o diabetes

Otros posibles genes:

Aunque se ha señalado que el gen FRDA es el único del que se tienen evidencias de su participación en la ataxia de Friedreich, se han realizado otros estudios, en los cuales se encontró, mediante el uso de marcadores, la presencia de un gene  similar al FRDA, el cual causa también ataxia autosómica recesiva, que presenta una localización en el loci 9p11-p23. Estos autores han denominado a este gene como FRDA226.  ( Zuil & Martínez, 2008 )

Implicaciones en el ámbito  familiar  en caso del  diagnostico de Ataxia de Friedreich

Una vez diagnosticada la enfermedad es recomendable tener en cuenta  los siguientes consejos:

l-. No se debe ocultar ninguna información sobre la enfermedad al niño enfermo;  él es el afectado, y es él, mejor que nadie, quien debe conocer el curso y pronóstico de la enfermedad, para poder afrontar de la mejor forma posible los obstáculos con los que va a tener que enfrentarse.

2-. Investigar  sobre asociaciones relacionadas con la Ataxia de Friedreich lo que le permitirá a la familia:

a-. Información y orientación tanto a enfermos como a familiares.
b-. Integración social de los afectados.
c- Contactos con asociaciones de enfermedades afines.
d- Información acerca de las investigaciones realizadas.

3-. Informar a los  familiares acerca de la enfermedad que padece el niño,  ya que por el carácter hereditario de la misma, es aconsejable que los demás miembros de la familia  se realicen pruebas para detectar la posible transmisión de ésta enfermedad a los futuros hijos.

Para los padres y la familia es de vital importancia adaptarse y entender que la ataxia de Friedreich por ser una enfermedad degenerativa el niño enfermo,  tendrá con el tiempo que usar la silla de ruedas.   Es muy complejo el paso a la silla de ruedas, tanto a nivel psicológico, como en lo referente a su funcionalidad y correcta utilización. (Crick 1990):

Sitios para visitar

The Friedreichs Ataxia Research Alliance (FARA)
http://www.curefa.org/

Para leer más

Berger, P.  Morales, F.   1999  Mutaciones Inestables:  causa de algunas enfermedades neurológicas hereditarias.   Acta Medica Costarricense  41(2): 7-13

Campuzano V, Montermini L, Moltó MD,  (1996) Friedreich's ataxia: autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion. Science 271:1423-7

Campuzano V, Montermini L, Lutz Y,  (1997) Frataxin is reduced in Friedreich ataxia patients and is associated with mitochondrial membranes. Hum Mol Genet 6:1771-80  

Claus D, Harding AE, Hess CW,  (1988)  Central motor conduction in degenerative ataxic disorders: a magnetic stimulation study.  J Neurol Neurosurg Psychiatry 51:790-5

Cossée M, Campuzano V, Koutnikova H, (1997a)  Frataxin fracas. Nat Genet 15:337-8

Crick   M.   (1990)  Living with  Ataxia,   Second  Edition,  Appleton & Lange, New York, USA,  p. 250-350

Dürr A, Cossée M, Agid Y,  (1996) Clinical and genetic abnormalities in patients with Friedreich's ataxia. N Engl J Med 335:1169-75 

Ell J, Prasher D, Rudge P (1984) Neuro-otological abnormalities in Friedreich's ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 47:26-32 

Epplen C, Epplen JT, Frank G,  (1997) Differential stability of the (GAA)n tract in the Friedreich ataxia (STM7) gene. Hum Genet 99:834-6 ]

Fernández AM, de la Vega AG, Torres-A.  (1998) Insulin-like growth factor I restores motor coordination in a rat model of cerebellar ataxia   Proc Natl Acad Sci  U S A 95:1253-8

Geoffroy G, Barbeau A, Breton G,  (1976) Clinical description and roentgenologic evaluation of patients with Friedreich's ataxia. Canad J Neurol Sci 3:279-86 

Harding AE (1981) Friedreich's ataxia: a clinical and genetic study of 90 families with an analysis of early diagnostic criteria and intrafamilial clustering of clinical features. Brain 104:589-620

Harding AE (1993) Clinical features and classification of inherited ataxias. Adv Neurol 61:1-14

Zuil. J. C, Martínez C. ( 2008 ).   Diagnóstico molecular en la ataxia de Friedreich.  En línea.  Disponible en:
http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/872/1/Diagnostico-molecular-en-la-ataxia-de-Friedreich.html

Otros recursos en la  WEB

http://espanol.ninds.nih.gov/trastornos/ataxia_de_friedreich.htm

http://www.neurorehabilitacion.com/ataxia_de_friedreich.htm

http://iier.isciii.es/er/prg/er_bus2.asp?cod_enf=208

http://enfermedadesraras.wordpress.com/2007/12/16/ataxia-de-friedreich/

http://humano.ya.com/hispataxia/NEWS/G22-RUST.htm

http://www.hispataxia.es/FOLLFA/09-LOCAL.htm

http://www.nature.com/nchembio/journal/v2/n10/full/nchembio1006-512.html

Los lisosomas, su estructura, funciones y algunas patologías asociadas

El lisosoma es una vesícula membranosa que contiene enzimas hidrolíticas que permiten la digestión intracelular de macromoléculas. Son organelas esféricas u ovalados que se localizan en el citosol, de tamaño relativamente grande, los lisosomas son formados por el retículo endoplasmático rugoso (RER) y luego empaquetados por el complejo de Golgi. En un principio se pensó que los lisosomas serían iguales en todas las células, pero se descubrió que tanto sus dimensiones como su contenido son muy variables. Se encuentran en todas las células animales.

Lisosomas

La mayoría de los lisosomas contienen ENZIMAS HIDROLASAS ÁCIDAS. Hasta ahora se han identificado unos 40 tipos distintos de enzimas hidrolíticas, que degradan proteínas (proteasas), ésteres de sulfato (sulfatasas), lípidos (lipasas y fosfolipasas) o fosfatos de moléculas orgánicas (fosfatasas). No todas estan presentes en todos los lisosomas. La más común es la FOSFATASA ÁCIDA. El pH es de 5 en el interior del lisosoma. Para mantener este pH, los lisosomas poseen en su membrana una proteína transmembrana que bombea protones hacia el interior del lisosoma. El pH 5 es el óptimo para la actuación de las enzimas.

Las enzimas lisosomales son capaces de digerir partículas grandes como por ejemplo bacterias y también otras sustancias que entran en la célula ya sea por fagocitosis, u otros procesos de endocitosis. Eventualmente, los productos de la digestión son tan pequeños que pueden pasar la membrana del lisosoma volviendo al citosol donde son reciclados. Los lisosomas utilizan sus enzimas para reciclar los diferentes orgánulos y organelas de la célula, englobándolas, digiriéndolas y liberando sus componentes en el citosol. De esta forma el interior celular se está reponiendo continuamente . Este proceso se llama autofagia. Por ejemplo, las células hepáticas se reconstituyen por completo una vez cada dos semanas.

Otra función de los lisosomas es la digestión de detritus extracelulares en heridas y quemaduras, preparando y limpiando el terreno para la reparación del tejido.

Tipos de Lisosomas


Los lisosomas primarios son aquellos que sólo contienen las enzimas digestivas, mientras que los lisosomas secundarios, por haberse fundido con una vesícula con materia orgánica, contienen también sustratos en vía de digestión: vacuolas digestivas o heterofágicas, cuando el sustrato procede del exterior, y vacuolas autofágicas, cuando procede del interior.

Lisosomas Primarios

Los lisosomas primarios son orgánulos derivados del sistema de endomembranas. Cada lisosoma primario es una vesícula que brota del aparato de Golgi, con un contenido de enzimas hidrolíticas sintetizadas en el RER en el aparato de Golgi por transporte vesicular sufren una glicosilación terminal de la cual resultan con cadenas glucídicas ricas en manosa-6-fosfato (manosa-6-P). La manosa-6-P es el marcador molecular, la “estampilla” que dirige a las enzimas hacia la ruta de los lisosomas. Se ha estudiado una enfermedad en la cual las hidrolasas no llevan su marcador; las membranas del aparato de Golgi no las reconocen como tales y las empacan en vesículas de secreción para ser exocitadas. Quienes padecen esta enfermedad acumulan hidrolasas en el medio extracelular, mientras sus células carecen de ellas.

Los lisosomas primarios contienen una variedad de enzimas hidrolíticas capaces de degradar casi todas las moléculas orgánicas. Estas hidrolasas se ponen en contacto con sus sustratos cuando los lisosomas primarios se fusionan con otras vesículas. El producto de la fusión es un lisosoma secundario. Por lo tanto, la digestión de moléculas orgánicas se lleva a cabo en los lisosomas secundarios, ya que éstos contienen a la vez los sustratos y las enzimas capaces de degradarlos.

Lisosomas Secundarios

Los lisosomas secundarios tienen materiales en vías de digestión, además de enzimas. Son de mayor tamaño y contenido heterogéneo. Las enzimas lisosomales están latentes, sólo se activan por rotura de su membrana, así tendrían un sustrato sobre el que actuar. Las membranas lisosomales son poco corrientes, porque no sólo resisten la acción de las hidrolasas, sino que también es impermeable tanto a las enzimas como a sus sustratos. Éstos se introducen en el lisosoma por fusión del lisosoma primario con otras vesículas. La membrana lisosómica es permable a los productos finales de la digestión de bajo peso molecular. Existen diversas formas de lisosomas secundarios, según el origen de la vesícula que se fusiona con el lisosoma primario:

Fagolisosomas. Se originan de la fusión del lisosoma primario con una vesícula procedente de la fagocitosis, denominada fagosoma. Se encuentran, por ejemplo, en los glóbulos blancos, capaces de fagocitar partículas extrañas que luego son digeridas por estas células.

Endosomas tardíos. Surgen al unirse los lisosomas primarios con materiales provenientes de los endosomas tempranos. Los endosomas tempranos contienen macromoléculas que ingresan por los mecanismos de endocitosis inespecífica y endocitosis mediada por receptor. Este último es utilizado por las células para incorporar, por ejemplo, las lipoproteínas de baja densidad o LDL.

Autofagolisosomas. Es el producto de la fusión entre un lisosoma primario y una vacuola autofágica o autofagosoma. Algunos orgánulos citoplasmáticos son englobados en vacuolas, con membranas que provienen de las cisternas del retículo endoplasmático, para luego ser reciclados cuando estas vacuolas autofágicas se unen con los lisosomas primarios.

Lo que queda del lisosoma secundario después de la absorción es un cuerpo residual. Los cuerpos residuales contienen desechos no digeribles que en algunos casos se exocitan y en otros no, acumulándose en el citosol a medida que la célula envejece. Un ejemplo de cuerpos residuales son los gránulos de lipofuscina que se observan en células de larga vida, como las neuronas.

La heterogeneidad de la morfología de los lisosomas contrasta con la ultraestructura relativamente uniforme de los demás orgánulos celulares.Esta diversidad es un reflejo de la amplia gama de diferentes funciones digestivas mediadas por las hidrolasas ácidas, incluidas la digestión y el recambio de los constituyentes intracelulares y extracelulares, la muerte celular programada durante la embriogénesis, la digestión de los microorganismos fagocitados e incluso la nutrición celular (ya que los lisosomas son el lugar principal de asimilación del colesterol a partir de las lipoproteínas séricas endocitadas).

Funciones lisosomales:

Los lisosomas participan en la muerte celular. Contribuyen a la desintegración de células de desecho. Queda entonces un espacio que puede ser ocupado por otra célula nueva.

No participan en el desarrollo embrionario, pero si intervienen en el proceso de diferenciación de órganos durante la ontogenia (por ejemplo, desaparición de la cola del embrión).

Intervienen en la digestión de las sustancias ingeridas por endocitosis. Éstas vacían su contenido en endosomas, y la fusión de un endosoma con un lisosoma primario forma un lisosoma secundario. Las enzimas lisosómicas y atienen acceso a un sustrato. En el caso de la fagocitosis, los fagosomas también se unen con lisosomas primarios para dar secundarios. Esto permite la digestión del material digerido y por ello, el lisosoma secundario también se llama VESÍCULA DIGESTIVA. Posteriormente se produce la absorción en el citoplasma. Los productos no degradados quedan en un cuerpo rodeado de membrana que pueden ser defecados por unión de la membrana de la vacuola a la plasmática y libera el contenido al exterior o bien quedan retenidos en el interior de la célula.

Lisosomas en células vegetales:

No parecen constituír una unidad morfológicamente especifica, como en los aniamles. Contienen una gran a variedad de hidrolasas ácidas capaces de digerir metabolitos y partes de citoplasma, pero estas enzimas se encuentran en distintas estructuras rodeadas de membrana, entre ellas destaca la VACUOLA. Se han propuesto los términos compartimento lisosómico vegetal y sistema lisosómico para designar todas las estructuras que tienen enzimas hidrolíticas. El término de lisosoma tiene un sentido bioquímico y no morfológico. En muchas vacuolas se ha demostrado la presencia de hidrolasas ácidas y se ha visto que muchas producen autolisis al romperse el tonoplasto, pues las enzimas son expulsadas al citoplasma.

Enfermedades lisosómicas

Son enfermedades causadas por la disfunción de algún enzima o por la liberación incontrolada de dichas enzimas en el citosol, lo que produce la lisis celular. También existen enfermedades de almacenamiento lisosómico, alguna enzima del lisosoma tiene actividad reducida o nula debido a un error genético y el substrato de dicho enzima se acumula y deposita dentro del lisosoma que aumentan de tamaño a causa del material sin digerir, lo cual interfiere con los procesos celulares normales; algunas de estas enfermedades son:

a) Esfingolipidosis. Son enfermedades causadas por la disfunción de alguna de las enzimas de la ruta de degradación de los esfingolípidos. Dado que los esfingolípidos abundan en el cerebro, varias de estas enfermedades cursan con retardo mental severo y muerte prematura; entre ellas hay que destacar la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Niemann-Pick, la enfermedad de Krabbe, entre otras.

La Enfermedad de Gaucher es una enfermedad metabólica rara, que se debe a la deficiencia de la enzima betaglucosidasa ácida, que origina un depósito de un glucocerebrósido, la glucosilceramida, en el sistema retículoendotelial. Afecta a todas las razas, aunque su frecuencia es mayor entre la población judía de origen Ashkenazi. Se estima una prevalencia (número de casos de una enfermedad en una población) de 1/200.000 habitantes en población general. Se puede presentar bajo tres formas clínicas:

hermanos que manifiestan la enfermedad de Gaucher

- Tipo I, del adulto o no neuroléptica: es más frecuente en individuos de origen judío y no afecta al sistema nervioso central (sistema formado por el encéfalo y la médula espinal). Los síntomas fundamentales incluyen hepatoesplenomegalia (hígado y bazo agrandados), deterioro óseo, ataques agudos de dolor óseo, pérdida de densidad ósea por hiperactividad difusa de osteoclastos desmineralización con fracturas patológicas (fracturas que se producen sin causa aparente, generalmente debidas a una enfermedad ósea) y anemia causada por el bajo nivel de hierro en las células rojas sanguíneas. Existen rasgos característicos en las células de la médula ósea y bazo, así como lesiones radiológicas típicas, útiles para el diagnóstico.

- Tipo II, aguda neuroléptica, o cerebral infantil: su incidencia es muy baja, siendo la forma de presentación más grave. Se caracteriza por alteraciones neurológicas desde el nacimiento y deterioro cerebral progresivo. Suele producir la muerte en los dos primeros años de vida.

enfermedad de Gaucher

-Tipo III, neuroléptica subaguda: en niños mayores o adultos jóvenes, clínicamente se caracteriza por apraxia (incapacidad para ejecutar actos motores voluntarios aprendidos, a pesar de que exista la capacidad física y la voluntad de hacerlo, es decir: se entiende la orden y existe una buena disposición de realizar el movimiento) oculomotora, manifestaciones neurológicas por afectación del sistema nervioso central, alteraciones óseas y viscerales, la afectación de los pulmones, es poco frecuente, causa fibrosis intersticial (formación de cicatrices y engrosamiento de los tejidos pulmonares) o bien ocupación de los alvéolos que origina consolidación pulmonar progresiva, e hipertensión pulmonar (aumento de la presión en los vasos pulmonares) que ensombrece notablemente el pronóstico de la enfermedad. Cuando existen varios casos de enfermedad de Gaucher en una misma familia, suelen presentar la misma variante clínica, aunque el grado de afectación varía ampliamente entre los hermanos.

Enfermedad de Niemann-Pick. Esta enfermedad genética se presenta bajo cuatro formas conocidas como tipos A, B, C y D. Cada una involucra diferentes órganos y puede inutilizar áreas tan básicas del organismo como el sistema nervioso central o el aparato respiratorio. Desde una perspectiva clínica, el tipo A tiene una presentación aguda, la del tipo B es crónica y los tipos C y D cursan de forma subaguda. Todas las modalidades del síndrome se transmiten de forma autosómica recesiva. En los tipos A y B, la mutación genética impide el metabolismo de la esfingomielina celular por falta o deterioro de la enzima responsable, la esfingomielinasa ácida, lo que imposibilita la supervivencia de la célula. En la afectación nerviosa se pueden paliar distintos efectos, pero en la pulmonar ninguna intervención clínica se muestra eficaz. El tipo C actúa de forma menos fulminante, aunque tan deletérea como eficaz. Los enfermos son incapaces de metabolizar el colesterol y otros lípidos de manera adecuada, acumulando cantidades desorbitadas de colesterol dentro del hígado y el bazo, aunque también en el cerebro. El tipo C de la enfermedad de Niemann-Pick se ha descrito en todos los grupos étnicos, pero se ha constatado una prevalencia más elevada entre los puertorriqueños de ascendencia española. En cambio, la enfermedad de Niemann-Pick tipo D sólo se ha identificado en individuos francocanadienses del condado de Yarmouth (Nueva Escocia) e investigaciones recientes hacen pensar que se trata de una variante genética del tipo C.

célula con Niemann-Pick

b) Carencia de lipasa ácida. La lipasa ácida es una enzima fundamental en el metabolismo de los triglicéridos y del colesterol, los cuales se acumulan en los tejidos. La disfunción de esta enzima provoca dos enferemedades, la enfermedad de almacenamiento de ésteres de colesterol, en que la enzima presenta muy poca actividad, y la enfermedad de Wolman, en que la enzima es totalmente inactiva.

La enfermedad de Wolman es una lipidosis congénita, que se transmite de una forma autosómica recesiva y se debe al déficit de una enzima lisosómica que es codificada en el brazo largo del cromosoma 10: la lipasa ácida. El inicio clínico de la enfermedad tiene lugar durante las primeras semanas de vida y se caracteriza por vómitos, diarrea, esteatorrea, hepatoesplenomegalia, distensión abdominal, desnutrición progresiva y detención de la curva ponderal. Tiene una evolución rápidamente fatal y la muerte se produce invariablemente a lo largo del primer año de vida. La función de la lipasa gástrica consiste en la degradación de triglicéridos de cadena corta y larga y ésteres de colesterol a sus unidades básicas arquitecturales; un defecto en su función producirá el acúmulo de estas macromoléculas en la mayoría de los órganos y tejidos. La enfermedad fue descrita por primera vez por Abramov, Schorr y Wolman en 1956 al objetivar acúmulos de triglicéridos y ésteres de colesterol en el hígado, bazo, glándulas suprarrenales y ganglios linfáticos de un lactante. El primer caso fue reportado en Israel, luego en Estados Unidos posterior a lo cual ha sido documentada en la mayoría de los países y grupos étnicos. No obstante, parece ser más prominente en los países del oeste y centro de Europa, Arabia Saudita, India, Canadá y otros

Los receptores LDL son sintetizados como proteínas integrales de membrana y median la endocitosis de LDL constituyendo endosomas cuyo pH favorece la disociación del receptor y LDL. El receptor es reciclado a la membrana celular y la digestión enzimática

c) Glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe. Es un defecto de la α(1-4) glucosidasa ácida lisosómica, también denominada maltasa ácida. El glucógeno aparece almacenado en lisosomas. Es una enfermedad muscular debilitante y rara que afecta a niños y adultos. La forma infantil de la enfermedad se manifiesta generalmente en los primeros meses de nacido, mientras que la forma juvenil tardía o adulta aparece en cualquier momento durante la infancia o la edad adulta tiene una progresión más lenta. Ambos tipos de la enfermedad se caracterizan generalmente por un debilitamiento muscular progresivo y dificultades respiratorias, pero la gravedad de la enfermedad puede variar ampliamente dependiendo de la edad de inicio y cuán afectados se encuentren los órganos. En la forma infantil, los pacientes manifiestan típicamente un corazón agrandado. Las personas que nacen con la enfermedad de Pompe heredan la deficiencia de una enzima conocida como alfa-glucosidasa ácida (GAA). Las enzimas, que son moléculas de proteína dentro de las células, facilitan reacciones bioquímicas en el cuerpo. La GAA se localiza en vesículas de la célula denominadas lisosomas. En una persona sana con actividad normal de GAA ésta enzyma ayuda a la descomposición de glucógeno, una molécula compleja formada por unidades de azúcares en los lisosomas. En la enfermedad de Pompe la actividad de GAA es muy baja o inexistente– y el glucógeno lisosómico no es degradado eficientemente, resultando en por tanto acumulación excesiva de glucógeno en el lisosoma.

comparación de las fibras musculares en el caso de la enfermedad de Pompe

Actualmente, la enfermedad de Pompe es considerada panétnica, lo que significa que afecta a todos los grupos étnicos. Sin embargo, en algunos grupos de estos grupos la enfermedad de Pompe presenta índices más altos. La incidencia de la forma infantil en la población afro-americana es mucho mas alta, aproximadamente 1 en 14.000, en los adultos caucásicos es de 1 en 60.000, mientras que para los niños caucásicos es de 1 en 100.000.

los niños com esta enfermedad no son capaces de sostener la cabeza

d) Mucopolisacaridosis. Causadas por la ausencia o el mal funcionamiento de las enzimas necesarias para la degradación moléculas llamadas glicosoaminoglicanos o glucosaminglucanos (antes llamadas mucopolisacáridos).

Destacan la mucopolisacaridosis tipo I, ( conocida como gargolismo, enfermedad de Hurler, Sialidosis, Deficit de Mancha Rojo Cereza ), en la que existe un defecto de la enzima α-1-iduronidasa. La mucolipidosis tipo I, es una enfermedad metabólica hereditaria muy rara, alcanza una incidencia de 1 en 100,000 a nivel mundial; si se considera esta cifra como correcta, hasta el momento estos casos pasaban desapercibidos, o los pacientes fallecían sin llegar a establecerse el diagnóstico definitivo de la entidad.

síndrome de Hurler

Se puede presentar durante distintas etapas de la vida:

1. Forma congénita: se manifiesta por hinchazón generalizada del feto, acumulación de líquido en la cavidad peritoneal, desarrollo anómalo de tejidos u órganos, dilatación de los vasos sanguíneos de muy pequeño calibre, córnea opaca, hepatoesplenomegalia y muerte fetal o durante la primera infancia.

2. Forma de inicio infantil: es similar al síndrome de Hurler y comienza en el primer año de la vida, los niños que son normales al nacimiento, presentan deformidades múltiples por defecto de la osificación de los huesos, facies tosca, retraso mental moderado, crisis convulsivas, esplenomegalia (bazo anormalmente grande), opacidad corneal y mancha rojo cereza, siendo la enfermedad rápidamente progresiva.

3. Forma de inicio juvenil: también llamada galactosialidosis, se debe a un déficit combinado de dos enzimas: beta-galactosialidasa y neuraminidasa; la clínica, es similar a la de la forma infantil, puede aparecer en cualquier momento entre el periodo neonatal y la edad adulta.

4. Forma de inicio post-juvenil: suele manifestarse en la segunda década de la vida, se caracteriza clínicamente por presentar pérdida de la visión progresiva con mancha macular color rojo cereza y contracciones musculares bruscas semejantes a las de un choque eléctrico, convulsiones y ataxia, pero no asocia facies tosca, ni disostosis múltiple; se debe a un déficit de la enzima neuraminidasa.

El diagnóstico de todos estos tipos se basa en la determinación de la actividad de la enzima neuraminidasa. Idealmente, como la enzima es muy inestable, la dosificación debe hacerse en tejido fresco. No se recomienda el uso de leucocitos o glóbulos blancos para el diagnóstico, ya que puede producir falsos negativos; se usan fibroblastos en cultivo, siendo posible el diagnóstico prenatal en cultivo de células amnióticas o vellosidades coriónicas.

La mucopolisacaridosis tipo II o síndrome de Hunter, causada por un error en la enzima iduronato-2-sulfatasa. Produce también alteraciones en el fenotipo y en el desarrollo físico y mental del niño.

síndrome de Hunter

Otras enfermedades

Gota. En la gota, el ácido úrico proviniente del catabolismo de las purinas se produce en exceso, lo que provoca la deposición de cristales de urato en las articulaciones. Los cristales son fagocitados por las células y se acumulan en los lisosomas secundarios; estos cristales provocan la rotura de dichas vacuolas con la consiguiente liberación de enzimas lisosómicos en el citosol que causa la digestión de componentes celulares, la liberación de sustancias de la célula y la autolisis celular.

paciente que muestra signos graves de gota

Artritis reumatoide. La membrana de los lisosomas es impermeable a las enzimas y resistente a la acción de éstas. Ambos hechos protegen normalmente a la célula de una batería enzimática que podría degradarla. Existen, sin embargo, algunos procesos patológicos, como la artritis reumatoide, que causan la destrucción de las membranas lisosomales, con la consecuente liberación de las enzimas y la lisis celular.


Enfermedad de Fabry. La enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario póco común causado por un gene defectuoso en el organismo. Afecta más a los hombres que a las mujeres: se calcula que 1 en 40.000 varones tienen la enfermedad de Fabry, mientras que la prevalencia en la población general es de 1 en 117,000 personas. Cuando una persona hereda el gene anormal que causa la enfermedad de Fabry, su cuerpo no puede producir suficientes cantidades de alfa-galactosidasa A o alfa-GAL. Alfa-GAL la cual es requerida para eliminar una substancia grasa llamada globotriosilceramida o GL-3 en ciertas células del cuerpo. La Alfa-GAL ayuda a eliminar el GL-3 acumulado en las células, degradándolo en partículas más pequeñas, las cuales salen de las células y son llevadas al torrente sanguíneo. Una vez estas partículas entran al torrente sanguíneo, son eliminadas o reutilizadas para formar otras substancias. Sin cantidades adecuadas de Alfa-GAL, no se puede degradar el GL-3 en partículas más pequeñas. Consecuentemente, el GL-3 no puede ser eliminado de las células y se acumula. Con el transcurso del tiempo el GL-3 acumulado afecta el funcionamiento de las células. Las células más comúnmente afectadas se encuentran en los vasos sanguíneos y los tejidos del hígado, el corazón, la piel, y el cerebro. La acumulación de GL-3 en estas células puede conducir eventualmente a problemas que pueden causar la muerte. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son alteraciones de la piel, angioqueratomas difusos que aparecen en pacientes jóvenes (10-20 años). Las lesiones aparecen con preferencia en los flancos, región infraumbilical y genitales.

angioqueratoma difuso

Este cuadro puede acompañarse de un aspecto facial de 'cara basta', con cejas muy prominentes. También pueden presentarse alteraciones oculares del tipo de una córnea vertiginata (nebulosa corneal excéntrica) y disfunciones en los vasos de la retina. Las alteraciones viscerales aparecen alrededor de los 20 años de edad y son debidos a la acumulación de lisosomas. En el riñón, los lisosomas son responsables de un fracaso renal que requiere diálisis o trasplante. En el corazón, aparecen arritmias, cardiomegalia (aumento del tamaño del corazón), insuficiencia mitral, infarto agudo de miocardio o cardiomiopatía hipertrófica (engrosamiento de las paredes del corazón).