Síndrome del Cromosoma X Frágil: primera causa de retraso mental hereditario.

El síndrome del Cromosoma X frágil, también conocido como Síndrome de Martin y Bell, Síndrome de Lubs, o Síndrome FRAXA, es la forma heredada más frecuente de retardo mental en humanos. Tiene una frecuencia poblacional de 0.25%, mayor en los varones y algo menor en las mujeres, en quienes la intensidad de las manifestaciones también es menor. Como su denominación lo indica, se lo halló vinculado a una alteración particular en el cromosoma X que sugiere una fragilidad o susceptibilidad a rupturas. Martin y Bell descubrieron en 1943 un cuadro de retardo mental familiar en varones, conectados en las genealogías con mujeres habitualmente no afectadas, y otros autores descubrieron un cuadro similar, añadiendo la observación de macrooquidismo en los varones. Previamente, en el año 1969, Lubs publicó la observación, en una familia con un Síndrome de retardo mental familiar, de un cromosoma X marcador en los varones retardados. Se trataba de una constricción o perdida de coloración en la porción casi terminal del brazo largo ( brazo q ) del cromosoma X, por lo cual lo denominó “fragilidad del X”. Sutherland reestudio a una familia vista por el previamente, y comprobó que la ruptura del X había desaparecido. Al no encontrar una explicación, probó con diversas condiciones de cultivo, hasta que descubrió que el factor determinante era fragilidad era la ausencia o la baja concentración del ácido fólico en el medio de cultivo que se usaba y se elevo a partir de entonces para obtener mejores resultados. La publicación de Sutherland dio origen a una profusión de investigaciones que a partir de entonces se desarrollaron en todo el mundo, y no dan muestras de disminuir hasta hoy. El origen genético del X frágil no va a ser descubierto hasta el año 1969, cuando se va a encontrar que individuos que mostraban ciertas características mentales y físicas tienen en su cromosoma X un trozo parcialmente roto. En 1991 los científicos descubrieron el gene (llamado FMR1) que causa el X frágil abriendo las puertas al campo de la investigación médica y psicopedagógica.

Las aportaciones más importantes han sido la mejora en el diagnóstico prenatal y la identificación de portadores y afectados mediante un análisis de sangre efectuado por un equipo especializado. En la última década, el síndrome de X frágil ha surgido como una de las causas de discapacidad hereditaria. Es responsable de aproximadamente el 30% de todas las formas de deterioro cognoscitivo, y se cree que 1/259 mujeres lleva el gene en esas condiciones. Aunque normalmente afecta más severamente a los varones, puede encontrarse mujeres con una variedad de problemas en el desarrollo y discapacidades en el aprendizaje, incluido retraso mental severo, también se manifiestan problemas de atención, hiperactividad y conductas autistas. El síndrome de X frágil es identificado por pruebas sanguíneas de ADN que es un método muy exacto y puede identificar los afectados y los portadores no afectados, puede usarse para el diagnóstico prenatal. No hay ninguna cura en la actualidad para el síndrome X frágil, pero hay tratamientos e intervenciones que han demostrado ser muy beneficiosos.

Hasta 1977 no se descubrió una prueba citogenética capaz de detectar un punto frágil, una constricción distal en el brazo largo del cromosoma X de éstos individuos. A finales de 1991 se identifico y caracterizó con técnicas de biología molecular al gene responsable del Síndrome , y se le denominó FMR1"fragile mental retardation –1".

Las causas por las que el SXF es desconocido hasta ahora son: la gran variabilidad clínica, el carecer de métodos de estudio genéticos adecuados y que el Síndrome presenta escasa sintomatología específica salvo el retraso mental y no en todos los casos.

La aplicación de éstas técnicas permitió que se diagnosticaran con el SXF a personas con retraso mental de origen desconocido hasta ese momento. Aunque se puede estimar que sobre el 95 % de las personas con el Síndrome todavía no han sido diagnosticadas.

Antecedentes Históricos:

1943. Descripción clínica del síndrome por Martin y Bell.

1969. Descubrimiento del marcador citogenético del síndrome como una fragilidad en la región q27.3 del cromosoma X por Lubs.

1991. Descubrimiento de la mutación en el gen Fmr-1 causante de la enfermedad, primer ejemplo de un nuevo tipo de mutación genética, el ADN inestable o mutación dinámica.

1994. Creación del modelo animal de la enfermedad, en el ratón nulo del gene Fmr-1.(5)

Genética del Síndrome del Cromosoma X Frágil.

El Síndrome X Frágil se produce por la mutación que se encuentra localizada en el extremo inferior del brazo largo del cromosoma X, en la banda Xq27.3 y ocupa unas 38Kb. El gene contiene en la población normal 29 ó 30 repeticiones de la tripleta de nucleótidos Citosina-Guanina-Guanina (CGG) y una isla denominada CpG no metilada. Existe un polimorfismo en la población caucasiana del número de repeticiones de CGG, distribuyéndose según una curva de Gauss con extremos entre 6 y 52 tripletes. Cuando se produce la mutación del gen FMR1 se produce un aumento del número de tripletes que lo conforma acompañado de una isla denominada CpG adyacente metilada. En un principio la zona de repeticiones de CGG puede expandirse al pasar de una generación a otra produciéndose una premutación con un número entre 50 y 200 tripletas, éstos son los denominados portadores del Síndrome, heredando la premutación en el caso de las mujeres tanto por vía paterna como materna, y en el caso de los varones exclusivamente por vía materna. Al pasar a la siguiente generación el gen puede sufrir una nueva expansión produciéndose una mutación completa, con un número de tripletes CGG entre 200 y mayor o igual a 600 y la isla CpG adyacente sufre una hipermetilación.

nótese el telómero del brazo q para el cromosoma X señalado

Amplificación de la tripleta y paso del estado de premutación a mutación

Los genes proporcionan el modelo o patrón para la producción de materiales necesarios para nuestro organismo. El gene que causa el SXF normalmente codifica una proteína denominada FMRP-1 "fragile mental retardation protein-1", que es importante para la maduración de las sinapsis y el desarrollo de las intercomunicaciones neuronales. Es además una proteína que a su vez promueve la síntesis de otras muchas proteínas que constituyen nuestro organismo. Así, cuando se genera la premutación o mutación genética y por tanto la inactivación del gen, no se produce o se produce escasa proteína, siendo ésta la etiopatogenia última del Síndrome.

Hasta el conocimiento de su base molecular en 1991, el Síndrome se diagnosticaba exclusivamente por métodos citogenéticos. En la actualidad el diagnóstico se realiza con técnicas más precisas de biología molecular. Sí el diagnóstico es postnatal esta técnica se aplica una muestra de ADN obtenida de la extracción de células sanguíneas (10 mL de sangre periférica), si el diagnóstico es prenatal, se aplica a una muestra de líquido amniótico o vellosidad coriónica que permite el análisis directo del gen FMR-1 y a la vez determinar si el paciente en estudio presenta o no la mutación completa o la premutación. Con la repercusión para la prevención tanto primaria como secundaria. De ahí la gran importancia de detectar en la población general a portadores y portadoras de la premutación, que serán futuros padres y madres de chicos o chicas con posibles deficiencias.

Fenotipo

Las características fenotípicas más comunes del síndrome de X frágil incluyen: cara alargada, orejas prominentes y testículos grandes o macroorquidismo, los cuales usualmente no son notables sino hasta la pubertad. Al menos 25-30% de los niños pequeños pueden no tener las características típicas faciales del síndrome de X frágil. Algunas veces estos niños son diagnosticados como afectados de otras enfermedades, tales como autismo, Síndrome de Soto , Síndrome de Tourette , Síndrome de Prader Willi o Secuencia de Pierre Robin . El fenotipo de los niños pequeños incluye usualmente hiperextensibilidad de los dedos, piel laxa, pie plano. Presentando usualmente retardo en el lenguaje o trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD). Todos los niños que presentan retardo mental o autismo de etilogía desconocida deberían ser examinados para el síndrome de X frágil . También deberían ser estudiados los individuos con significativas deficiencias de aprendizaje o ADHD con características físicas o conductuales del síndrome de X frágil.

Una gran familia. Monserrate y Jorge Antonio, con Lucía y María en brazos. En medio, Jorge, afectado con el síndrome del cromosoma X frágil, quien eligió los nombres de las pequeñas.

El fenotipo conductual del síndrome de X frágil incluye pobre contacto visual, rechazo al tacto, aleteo, mordisqueo de manos, y timidez o ansiedad social. Aproximadamente el 15 al 30% de los niños con X frágil tienen autismo y aproximadamente el 6% de los varones autistas tienen el síndrome de X frágil. Las niñas con frágil usualmente presentan timidez, ansiedad social , problemas en matemáticas en la escuela , y problemas de atención.

Las rabietas son comunes en la niñez temprana. Los comportamientos de agresión o explosiones pueden ser un problema en la adolescencia para aproximadamente un 30%. Los cambios neuroanatómicos en el cerebro de individuos con el síndrome de X frágil incluyen un agrandamiento del núcleo caudado, del hipocampo, y ventrículos laterales. El vermis cerebeloso es más pequeño que lo normal. El tamaño del cerebelo correlaciona con el nivel cognitivo , incluyendo la función ejecutiva. Ciertos diagnósticos psiquiátricos , incluyendo el Síndrome de Asperger, trastornos evitativos de la niñez, trastorno esquizoide de la personalidad y mutismo selectivo también deben ser considerados para pruebas de ADN.

Patrón de herencia

La enfermedad presenta un patrón de herencia de tipo dominante ligado al cromosoma X. Presenta además una penetrancia incompleta (80% para varones y 30% para mujeres). Los varones afectados presentan la “mutación completa”, mientras que las madres portadoras tienen una “premutación”, que al pasar a su hijo puede “expandirse a mutación completa. En las familias afectadas existen lo que se denomina “varones transmisores normales”, que suelen ser los abuelos maternos de los niños afectados. Estos varones transmisores son individuos aparentemente normales, sin rasgos físicos de síndrome de x frágil ni déficit intelectuales y en su estudio genético se observa que tienen una “premutación”, que es similar a la de sus hijas porque no suele expandirse cuando la transmiten. Todos estos aspectos hacen necesario un adecuado asesoramiento genético a las familias de riesgo tanto postnatal como prenatal.

Características psicopedagógicas y Orientaciones terapéuticas.

Las habilidades de pensamiento y resolución de problemas en los niños con el SXF muestran un perfil de capacidades irregular, que puede desconcertar a padres y educadores. Tienen muy desarrollada la memoria a largo plazo, sobre todo la memoria visual, también son extremadamente sensibles al tacto y tienen gran capacidad para imitar.

El abordaje terapéutico del SXF debe ser multiprofesional y a ser posible coordinado. El tratamiento de las personas con SXF no es exclusivamente farmacológico, éste debería ser un apoyo a las terapias psicológicas y psicopedagógicas. Según el grado de afectación es imprescindible una terapia precoz en el área del lenguaje y de la comunicación. Las técnicas de integración sensorial y de modificación de conducta han demostrado ser eficaces para una mejor resocialización y adaptación de estas personas a su medio. Ya en la vida adulta presentan necesidades más ligadas a la terapia ocupacional y asistencia sociolaboral.

Tratamiento:

El tratamiento de niños con SFX involucra a múltiples profesionales, incluyendo maestras de educación especial, terapeutas del habla y lenguaje ,terapeutas ocupacionales, psicólogos, consejeros genéticos y médicos. El asesoramiento genético es esencial para todas las familias. El espectro de compromiso, así como quién requeriría el test de ADN debería ser analizado en detalle con la familia. Todos los niños afectados por el SXF requieren terapia del habla y lenguaje, terapia ocupacional pudiendo brindarse éstas a través de la escuela. Los varones en particular tienen problemas significativos de integración sensorial. Técnicas de calma, junto con terapias de coordinación motora fina y gruesa, deben ser llevadas a cabo por el terapeuta ocupacional. Para problemas de comportamiento severo, es esencial el trabajo con un psicólogo quien puede enseñar a la familia técnicas de reforzamiento y estructura del comportamiento positivo.

El uso de medicación psicotrópica puede ser extremadamente útil para muchos niños con SXF. En la niñez temprana el foco es mejorar la atención y concentración, la disminución de las rabietas y la agresión (si está presente). Para el niño preescolar hay a menudo un efecto adverso de la medicación estimulante, como por ejemplo un incremento de la irritabilidad con el metilfenidato. Por lo tanto, la clonidina, que tiene un efecto calmante general, puede ser bastante útil para la disminución de la hiperactividad y la agresión. Es útil en cerca del 70% de los casos pero es recomendable un cuidadoso seguimiento con ECG. En niños en edad escolar, de 5 años y mayores, los estimulantes son útiles en aproximadamente el 60% incluyendo el uso de metilfenidato, dextroamfetamina, o Adderall. Puede ser útil probar con anticonvulsivantes incluyendo carbamazepina o ácido valproico cuanto exista significativa inestabilidad emocional o agresión que no mejora con estimulantes o clonidina. Cuando en el síndrome de Frágil X están presentes ansiedad, desasosiego o agresión puede ser útil el uso de inhibidores de la recaptación de serotonina, tales como fluoxetina, sertralina, fluvoxamina o citalopram. Antipsicoticos atípicos tales como risperidona o olanzapina pueden ser útiles para la agresión o inestabilidad del humor. Nuevos anticonvulsivos, tales como gabapentin, pueden también ser útiles en la estabilización del humor. Los niños con SXF requieren seguimiento cuidadoso, no solo para ajustar su medicación, sino para supervisar un programa de tratamiento integral el cual incluye terapias y ayuda de educación especial.

Referencias

Síndrome X Frágil. 2005. Asociación Síndrome X Frágil de Argentina. (en línea). Consulta: Marzo 2005. Disponible en: http:www.usuarios.advance.com.ar/omowen/QUEES.htm

X Frágil. 2005. Academia Americana Pediatria. (en línea). Consulta: de Marzo 2005.
Disponible en:http://www.aap.org/policy/01493.html

The National Fragile X Foundation. 2005. Shopmeyery y Lowe. (en línea). Consulta: Marzo 2005.Disponible en: http://www.nfxf.org/html/home.shtml

Rodríguez H, Lantigua A. Síndrome fragil X. Reporte de 14 pacientes. Rev Cubana Pediatr 1989;61:21-35.

Gil, R. 2003. Así libraron a sus hijos de la terrible herencia de la enfermedad. En línea. consulta: Octubre 2007. disponible en:
http://www.elmundo.es/magazine/2003/219/1070633923.html