Los lisosomas, su estructura, funciones y algunas patologías asociadas

El lisosoma es una vesícula membranosa que contiene enzimas hidrolíticas que permiten la digestión intracelular de macromoléculas. Son organelas esféricas u ovalados que se localizan en el citosol, de tamaño relativamente grande, los lisosomas son formados por el retículo endoplasmático rugoso (RER) y luego empaquetados por el complejo de Golgi. En un principio se pensó que los lisosomas serían iguales en todas las células, pero se descubrió que tanto sus dimensiones como su contenido son muy variables. Se encuentran en todas las células animales.

Lisosomas

La mayoría de los lisosomas contienen ENZIMAS HIDROLASAS ÁCIDAS. Hasta ahora se han identificado unos 40 tipos distintos de enzimas hidrolíticas, que degradan proteínas (proteasas), ésteres de sulfato (sulfatasas), lípidos (lipasas y fosfolipasas) o fosfatos de moléculas orgánicas (fosfatasas). No todas estan presentes en todos los lisosomas. La más común es la FOSFATASA ÁCIDA. El pH es de 5 en el interior del lisosoma. Para mantener este pH, los lisosomas poseen en su membrana una proteína transmembrana que bombea protones hacia el interior del lisosoma. El pH 5 es el óptimo para la actuación de las enzimas.

Las enzimas lisosomales son capaces de digerir partículas grandes como por ejemplo bacterias y también otras sustancias que entran en la célula ya sea por fagocitosis, u otros procesos de endocitosis. Eventualmente, los productos de la digestión son tan pequeños que pueden pasar la membrana del lisosoma volviendo al citosol donde son reciclados. Los lisosomas utilizan sus enzimas para reciclar los diferentes orgánulos y organelas de la célula, englobándolas, digiriéndolas y liberando sus componentes en el citosol. De esta forma el interior celular se está reponiendo continuamente . Este proceso se llama autofagia. Por ejemplo, las células hepáticas se reconstituyen por completo una vez cada dos semanas.

Otra función de los lisosomas es la digestión de detritus extracelulares en heridas y quemaduras, preparando y limpiando el terreno para la reparación del tejido.

Tipos de Lisosomas


Los lisosomas primarios son aquellos que sólo contienen las enzimas digestivas, mientras que los lisosomas secundarios, por haberse fundido con una vesícula con materia orgánica, contienen también sustratos en vía de digestión: vacuolas digestivas o heterofágicas, cuando el sustrato procede del exterior, y vacuolas autofágicas, cuando procede del interior.

Lisosomas Primarios

Los lisosomas primarios son orgánulos derivados del sistema de endomembranas. Cada lisosoma primario es una vesícula que brota del aparato de Golgi, con un contenido de enzimas hidrolíticas sintetizadas en el RER en el aparato de Golgi por transporte vesicular sufren una glicosilación terminal de la cual resultan con cadenas glucídicas ricas en manosa-6-fosfato (manosa-6-P). La manosa-6-P es el marcador molecular, la “estampilla” que dirige a las enzimas hacia la ruta de los lisosomas. Se ha estudiado una enfermedad en la cual las hidrolasas no llevan su marcador; las membranas del aparato de Golgi no las reconocen como tales y las empacan en vesículas de secreción para ser exocitadas. Quienes padecen esta enfermedad acumulan hidrolasas en el medio extracelular, mientras sus células carecen de ellas.

Los lisosomas primarios contienen una variedad de enzimas hidrolíticas capaces de degradar casi todas las moléculas orgánicas. Estas hidrolasas se ponen en contacto con sus sustratos cuando los lisosomas primarios se fusionan con otras vesículas. El producto de la fusión es un lisosoma secundario. Por lo tanto, la digestión de moléculas orgánicas se lleva a cabo en los lisosomas secundarios, ya que éstos contienen a la vez los sustratos y las enzimas capaces de degradarlos.

Lisosomas Secundarios

Los lisosomas secundarios tienen materiales en vías de digestión, además de enzimas. Son de mayor tamaño y contenido heterogéneo. Las enzimas lisosomales están latentes, sólo se activan por rotura de su membrana, así tendrían un sustrato sobre el que actuar. Las membranas lisosomales son poco corrientes, porque no sólo resisten la acción de las hidrolasas, sino que también es impermeable tanto a las enzimas como a sus sustratos. Éstos se introducen en el lisosoma por fusión del lisosoma primario con otras vesículas. La membrana lisosómica es permable a los productos finales de la digestión de bajo peso molecular. Existen diversas formas de lisosomas secundarios, según el origen de la vesícula que se fusiona con el lisosoma primario:

Fagolisosomas. Se originan de la fusión del lisosoma primario con una vesícula procedente de la fagocitosis, denominada fagosoma. Se encuentran, por ejemplo, en los glóbulos blancos, capaces de fagocitar partículas extrañas que luego son digeridas por estas células.

Endosomas tardíos. Surgen al unirse los lisosomas primarios con materiales provenientes de los endosomas tempranos. Los endosomas tempranos contienen macromoléculas que ingresan por los mecanismos de endocitosis inespecífica y endocitosis mediada por receptor. Este último es utilizado por las células para incorporar, por ejemplo, las lipoproteínas de baja densidad o LDL.

Autofagolisosomas. Es el producto de la fusión entre un lisosoma primario y una vacuola autofágica o autofagosoma. Algunos orgánulos citoplasmáticos son englobados en vacuolas, con membranas que provienen de las cisternas del retículo endoplasmático, para luego ser reciclados cuando estas vacuolas autofágicas se unen con los lisosomas primarios.

Lo que queda del lisosoma secundario después de la absorción es un cuerpo residual. Los cuerpos residuales contienen desechos no digeribles que en algunos casos se exocitan y en otros no, acumulándose en el citosol a medida que la célula envejece. Un ejemplo de cuerpos residuales son los gránulos de lipofuscina que se observan en células de larga vida, como las neuronas.

La heterogeneidad de la morfología de los lisosomas contrasta con la ultraestructura relativamente uniforme de los demás orgánulos celulares.Esta diversidad es un reflejo de la amplia gama de diferentes funciones digestivas mediadas por las hidrolasas ácidas, incluidas la digestión y el recambio de los constituyentes intracelulares y extracelulares, la muerte celular programada durante la embriogénesis, la digestión de los microorganismos fagocitados e incluso la nutrición celular (ya que los lisosomas son el lugar principal de asimilación del colesterol a partir de las lipoproteínas séricas endocitadas).

Funciones lisosomales:

Los lisosomas participan en la muerte celular. Contribuyen a la desintegración de células de desecho. Queda entonces un espacio que puede ser ocupado por otra célula nueva.

No participan en el desarrollo embrionario, pero si intervienen en el proceso de diferenciación de órganos durante la ontogenia (por ejemplo, desaparición de la cola del embrión).

Intervienen en la digestión de las sustancias ingeridas por endocitosis. Éstas vacían su contenido en endosomas, y la fusión de un endosoma con un lisosoma primario forma un lisosoma secundario. Las enzimas lisosómicas y atienen acceso a un sustrato. En el caso de la fagocitosis, los fagosomas también se unen con lisosomas primarios para dar secundarios. Esto permite la digestión del material digerido y por ello, el lisosoma secundario también se llama VESÍCULA DIGESTIVA. Posteriormente se produce la absorción en el citoplasma. Los productos no degradados quedan en un cuerpo rodeado de membrana que pueden ser defecados por unión de la membrana de la vacuola a la plasmática y libera el contenido al exterior o bien quedan retenidos en el interior de la célula.

Lisosomas en células vegetales:

No parecen constituír una unidad morfológicamente especifica, como en los aniamles. Contienen una gran a variedad de hidrolasas ácidas capaces de digerir metabolitos y partes de citoplasma, pero estas enzimas se encuentran en distintas estructuras rodeadas de membrana, entre ellas destaca la VACUOLA. Se han propuesto los términos compartimento lisosómico vegetal y sistema lisosómico para designar todas las estructuras que tienen enzimas hidrolíticas. El término de lisosoma tiene un sentido bioquímico y no morfológico. En muchas vacuolas se ha demostrado la presencia de hidrolasas ácidas y se ha visto que muchas producen autolisis al romperse el tonoplasto, pues las enzimas son expulsadas al citoplasma.

Enfermedades lisosómicas

Son enfermedades causadas por la disfunción de algún enzima o por la liberación incontrolada de dichas enzimas en el citosol, lo que produce la lisis celular. También existen enfermedades de almacenamiento lisosómico, alguna enzima del lisosoma tiene actividad reducida o nula debido a un error genético y el substrato de dicho enzima se acumula y deposita dentro del lisosoma que aumentan de tamaño a causa del material sin digerir, lo cual interfiere con los procesos celulares normales; algunas de estas enfermedades son:

a) Esfingolipidosis. Son enfermedades causadas por la disfunción de alguna de las enzimas de la ruta de degradación de los esfingolípidos. Dado que los esfingolípidos abundan en el cerebro, varias de estas enfermedades cursan con retardo mental severo y muerte prematura; entre ellas hay que destacar la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Niemann-Pick, la enfermedad de Krabbe, entre otras.

La Enfermedad de Gaucher es una enfermedad metabólica rara, que se debe a la deficiencia de la enzima betaglucosidasa ácida, que origina un depósito de un glucocerebrósido, la glucosilceramida, en el sistema retículoendotelial. Afecta a todas las razas, aunque su frecuencia es mayor entre la población judía de origen Ashkenazi. Se estima una prevalencia (número de casos de una enfermedad en una población) de 1/200.000 habitantes en población general. Se puede presentar bajo tres formas clínicas:

hermanos que manifiestan la enfermedad de Gaucher

- Tipo I, del adulto o no neuroléptica: es más frecuente en individuos de origen judío y no afecta al sistema nervioso central (sistema formado por el encéfalo y la médula espinal). Los síntomas fundamentales incluyen hepatoesplenomegalia (hígado y bazo agrandados), deterioro óseo, ataques agudos de dolor óseo, pérdida de densidad ósea por hiperactividad difusa de osteoclastos desmineralización con fracturas patológicas (fracturas que se producen sin causa aparente, generalmente debidas a una enfermedad ósea) y anemia causada por el bajo nivel de hierro en las células rojas sanguíneas. Existen rasgos característicos en las células de la médula ósea y bazo, así como lesiones radiológicas típicas, útiles para el diagnóstico.

- Tipo II, aguda neuroléptica, o cerebral infantil: su incidencia es muy baja, siendo la forma de presentación más grave. Se caracteriza por alteraciones neurológicas desde el nacimiento y deterioro cerebral progresivo. Suele producir la muerte en los dos primeros años de vida.

enfermedad de Gaucher

-Tipo III, neuroléptica subaguda: en niños mayores o adultos jóvenes, clínicamente se caracteriza por apraxia (incapacidad para ejecutar actos motores voluntarios aprendidos, a pesar de que exista la capacidad física y la voluntad de hacerlo, es decir: se entiende la orden y existe una buena disposición de realizar el movimiento) oculomotora, manifestaciones neurológicas por afectación del sistema nervioso central, alteraciones óseas y viscerales, la afectación de los pulmones, es poco frecuente, causa fibrosis intersticial (formación de cicatrices y engrosamiento de los tejidos pulmonares) o bien ocupación de los alvéolos que origina consolidación pulmonar progresiva, e hipertensión pulmonar (aumento de la presión en los vasos pulmonares) que ensombrece notablemente el pronóstico de la enfermedad. Cuando existen varios casos de enfermedad de Gaucher en una misma familia, suelen presentar la misma variante clínica, aunque el grado de afectación varía ampliamente entre los hermanos.

Enfermedad de Niemann-Pick. Esta enfermedad genética se presenta bajo cuatro formas conocidas como tipos A, B, C y D. Cada una involucra diferentes órganos y puede inutilizar áreas tan básicas del organismo como el sistema nervioso central o el aparato respiratorio. Desde una perspectiva clínica, el tipo A tiene una presentación aguda, la del tipo B es crónica y los tipos C y D cursan de forma subaguda. Todas las modalidades del síndrome se transmiten de forma autosómica recesiva. En los tipos A y B, la mutación genética impide el metabolismo de la esfingomielina celular por falta o deterioro de la enzima responsable, la esfingomielinasa ácida, lo que imposibilita la supervivencia de la célula. En la afectación nerviosa se pueden paliar distintos efectos, pero en la pulmonar ninguna intervención clínica se muestra eficaz. El tipo C actúa de forma menos fulminante, aunque tan deletérea como eficaz. Los enfermos son incapaces de metabolizar el colesterol y otros lípidos de manera adecuada, acumulando cantidades desorbitadas de colesterol dentro del hígado y el bazo, aunque también en el cerebro. El tipo C de la enfermedad de Niemann-Pick se ha descrito en todos los grupos étnicos, pero se ha constatado una prevalencia más elevada entre los puertorriqueños de ascendencia española. En cambio, la enfermedad de Niemann-Pick tipo D sólo se ha identificado en individuos francocanadienses del condado de Yarmouth (Nueva Escocia) e investigaciones recientes hacen pensar que se trata de una variante genética del tipo C.

célula con Niemann-Pick

b) Carencia de lipasa ácida. La lipasa ácida es una enzima fundamental en el metabolismo de los triglicéridos y del colesterol, los cuales se acumulan en los tejidos. La disfunción de esta enzima provoca dos enferemedades, la enfermedad de almacenamiento de ésteres de colesterol, en que la enzima presenta muy poca actividad, y la enfermedad de Wolman, en que la enzima es totalmente inactiva.

La enfermedad de Wolman es una lipidosis congénita, que se transmite de una forma autosómica recesiva y se debe al déficit de una enzima lisosómica que es codificada en el brazo largo del cromosoma 10: la lipasa ácida. El inicio clínico de la enfermedad tiene lugar durante las primeras semanas de vida y se caracteriza por vómitos, diarrea, esteatorrea, hepatoesplenomegalia, distensión abdominal, desnutrición progresiva y detención de la curva ponderal. Tiene una evolución rápidamente fatal y la muerte se produce invariablemente a lo largo del primer año de vida. La función de la lipasa gástrica consiste en la degradación de triglicéridos de cadena corta y larga y ésteres de colesterol a sus unidades básicas arquitecturales; un defecto en su función producirá el acúmulo de estas macromoléculas en la mayoría de los órganos y tejidos. La enfermedad fue descrita por primera vez por Abramov, Schorr y Wolman en 1956 al objetivar acúmulos de triglicéridos y ésteres de colesterol en el hígado, bazo, glándulas suprarrenales y ganglios linfáticos de un lactante. El primer caso fue reportado en Israel, luego en Estados Unidos posterior a lo cual ha sido documentada en la mayoría de los países y grupos étnicos. No obstante, parece ser más prominente en los países del oeste y centro de Europa, Arabia Saudita, India, Canadá y otros

Los receptores LDL son sintetizados como proteínas integrales de membrana y median la endocitosis de LDL constituyendo endosomas cuyo pH favorece la disociación del receptor y LDL. El receptor es reciclado a la membrana celular y la digestión enzimática

c) Glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe. Es un defecto de la α(1-4) glucosidasa ácida lisosómica, también denominada maltasa ácida. El glucógeno aparece almacenado en lisosomas. Es una enfermedad muscular debilitante y rara que afecta a niños y adultos. La forma infantil de la enfermedad se manifiesta generalmente en los primeros meses de nacido, mientras que la forma juvenil tardía o adulta aparece en cualquier momento durante la infancia o la edad adulta tiene una progresión más lenta. Ambos tipos de la enfermedad se caracterizan generalmente por un debilitamiento muscular progresivo y dificultades respiratorias, pero la gravedad de la enfermedad puede variar ampliamente dependiendo de la edad de inicio y cuán afectados se encuentren los órganos. En la forma infantil, los pacientes manifiestan típicamente un corazón agrandado. Las personas que nacen con la enfermedad de Pompe heredan la deficiencia de una enzima conocida como alfa-glucosidasa ácida (GAA). Las enzimas, que son moléculas de proteína dentro de las células, facilitan reacciones bioquímicas en el cuerpo. La GAA se localiza en vesículas de la célula denominadas lisosomas. En una persona sana con actividad normal de GAA ésta enzyma ayuda a la descomposición de glucógeno, una molécula compleja formada por unidades de azúcares en los lisosomas. En la enfermedad de Pompe la actividad de GAA es muy baja o inexistente– y el glucógeno lisosómico no es degradado eficientemente, resultando en por tanto acumulación excesiva de glucógeno en el lisosoma.

comparación de las fibras musculares en el caso de la enfermedad de Pompe

Actualmente, la enfermedad de Pompe es considerada panétnica, lo que significa que afecta a todos los grupos étnicos. Sin embargo, en algunos grupos de estos grupos la enfermedad de Pompe presenta índices más altos. La incidencia de la forma infantil en la población afro-americana es mucho mas alta, aproximadamente 1 en 14.000, en los adultos caucásicos es de 1 en 60.000, mientras que para los niños caucásicos es de 1 en 100.000.

los niños com esta enfermedad no son capaces de sostener la cabeza

d) Mucopolisacaridosis. Causadas por la ausencia o el mal funcionamiento de las enzimas necesarias para la degradación moléculas llamadas glicosoaminoglicanos o glucosaminglucanos (antes llamadas mucopolisacáridos).

Destacan la mucopolisacaridosis tipo I, ( conocida como gargolismo, enfermedad de Hurler, Sialidosis, Deficit de Mancha Rojo Cereza ), en la que existe un defecto de la enzima α-1-iduronidasa. La mucolipidosis tipo I, es una enfermedad metabólica hereditaria muy rara, alcanza una incidencia de 1 en 100,000 a nivel mundial; si se considera esta cifra como correcta, hasta el momento estos casos pasaban desapercibidos, o los pacientes fallecían sin llegar a establecerse el diagnóstico definitivo de la entidad.

síndrome de Hurler

Se puede presentar durante distintas etapas de la vida:

1. Forma congénita: se manifiesta por hinchazón generalizada del feto, acumulación de líquido en la cavidad peritoneal, desarrollo anómalo de tejidos u órganos, dilatación de los vasos sanguíneos de muy pequeño calibre, córnea opaca, hepatoesplenomegalia y muerte fetal o durante la primera infancia.

2. Forma de inicio infantil: es similar al síndrome de Hurler y comienza en el primer año de la vida, los niños que son normales al nacimiento, presentan deformidades múltiples por defecto de la osificación de los huesos, facies tosca, retraso mental moderado, crisis convulsivas, esplenomegalia (bazo anormalmente grande), opacidad corneal y mancha rojo cereza, siendo la enfermedad rápidamente progresiva.

3. Forma de inicio juvenil: también llamada galactosialidosis, se debe a un déficit combinado de dos enzimas: beta-galactosialidasa y neuraminidasa; la clínica, es similar a la de la forma infantil, puede aparecer en cualquier momento entre el periodo neonatal y la edad adulta.

4. Forma de inicio post-juvenil: suele manifestarse en la segunda década de la vida, se caracteriza clínicamente por presentar pérdida de la visión progresiva con mancha macular color rojo cereza y contracciones musculares bruscas semejantes a las de un choque eléctrico, convulsiones y ataxia, pero no asocia facies tosca, ni disostosis múltiple; se debe a un déficit de la enzima neuraminidasa.

El diagnóstico de todos estos tipos se basa en la determinación de la actividad de la enzima neuraminidasa. Idealmente, como la enzima es muy inestable, la dosificación debe hacerse en tejido fresco. No se recomienda el uso de leucocitos o glóbulos blancos para el diagnóstico, ya que puede producir falsos negativos; se usan fibroblastos en cultivo, siendo posible el diagnóstico prenatal en cultivo de células amnióticas o vellosidades coriónicas.

La mucopolisacaridosis tipo II o síndrome de Hunter, causada por un error en la enzima iduronato-2-sulfatasa. Produce también alteraciones en el fenotipo y en el desarrollo físico y mental del niño.

síndrome de Hunter

Otras enfermedades

Gota. En la gota, el ácido úrico proviniente del catabolismo de las purinas se produce en exceso, lo que provoca la deposición de cristales de urato en las articulaciones. Los cristales son fagocitados por las células y se acumulan en los lisosomas secundarios; estos cristales provocan la rotura de dichas vacuolas con la consiguiente liberación de enzimas lisosómicos en el citosol que causa la digestión de componentes celulares, la liberación de sustancias de la célula y la autolisis celular.

paciente que muestra signos graves de gota

Artritis reumatoide. La membrana de los lisosomas es impermeable a las enzimas y resistente a la acción de éstas. Ambos hechos protegen normalmente a la célula de una batería enzimática que podría degradarla. Existen, sin embargo, algunos procesos patológicos, como la artritis reumatoide, que causan la destrucción de las membranas lisosomales, con la consecuente liberación de las enzimas y la lisis celular.


Enfermedad de Fabry. La enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario póco común causado por un gene defectuoso en el organismo. Afecta más a los hombres que a las mujeres: se calcula que 1 en 40.000 varones tienen la enfermedad de Fabry, mientras que la prevalencia en la población general es de 1 en 117,000 personas. Cuando una persona hereda el gene anormal que causa la enfermedad de Fabry, su cuerpo no puede producir suficientes cantidades de alfa-galactosidasa A o alfa-GAL. Alfa-GAL la cual es requerida para eliminar una substancia grasa llamada globotriosilceramida o GL-3 en ciertas células del cuerpo. La Alfa-GAL ayuda a eliminar el GL-3 acumulado en las células, degradándolo en partículas más pequeñas, las cuales salen de las células y son llevadas al torrente sanguíneo. Una vez estas partículas entran al torrente sanguíneo, son eliminadas o reutilizadas para formar otras substancias. Sin cantidades adecuadas de Alfa-GAL, no se puede degradar el GL-3 en partículas más pequeñas. Consecuentemente, el GL-3 no puede ser eliminado de las células y se acumula. Con el transcurso del tiempo el GL-3 acumulado afecta el funcionamiento de las células. Las células más comúnmente afectadas se encuentran en los vasos sanguíneos y los tejidos del hígado, el corazón, la piel, y el cerebro. La acumulación de GL-3 en estas células puede conducir eventualmente a problemas que pueden causar la muerte. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son alteraciones de la piel, angioqueratomas difusos que aparecen en pacientes jóvenes (10-20 años). Las lesiones aparecen con preferencia en los flancos, región infraumbilical y genitales.

angioqueratoma difuso

Este cuadro puede acompañarse de un aspecto facial de 'cara basta', con cejas muy prominentes. También pueden presentarse alteraciones oculares del tipo de una córnea vertiginata (nebulosa corneal excéntrica) y disfunciones en los vasos de la retina. Las alteraciones viscerales aparecen alrededor de los 20 años de edad y son debidos a la acumulación de lisosomas. En el riñón, los lisosomas son responsables de un fracaso renal que requiere diálisis o trasplante. En el corazón, aparecen arritmias, cardiomegalia (aumento del tamaño del corazón), insuficiencia mitral, infarto agudo de miocardio o cardiomiopatía hipertrófica (engrosamiento de las paredes del corazón).

La Teoría Celular

A mediados del siglo XV los Daneses Hanz y Zacrías Jenssen inventan el microscopio, que servía para observar pequeñas partículas de materia. El instrumento fue perfeccionado por el danés Anton Von Leeuwenhoek.

Dos siglos más tarde Robert Hooke en el año 1665 utilizando un microscopio examinó una corteza de alcornoque ( el corcho ) y observó que esta estaba formada por muchas diminutas cavidades, muy semejantes a los poros de una esponja, y les dio el nombre de "cellulae" o célula.

Pasaron otros 175 años, sin embargo, antes de que científicos empezaran a entender la verdadera importancia de las células.

En sus estudios de plantas y células de animales durante principios del siglo XIX, el botánico alemán Matthias Jakob Schleiden y el zoólogo alemán Theodor Schwann reconocieron las similitudes fundamentales entre los dos tipos de células. en particular la presencia de núcleos, que el botánico británico Robert Brown había descrito recientemente (1827). Publicaron juntos la obra Investigaciones microscópicas sobre la concordancia de la estructura y el crecimiento de las plantas y los animales (Mikroskopische Untersuchungen über die Übereinstimmung in der Struktur und dem Wachstum der Tiere und Pflanzen, Berlin, 1839). Asentaron el primer principio de la teoría celular histórica:

La teoría celular, surgió por tanto con las ideas indirectas de la célula planteada como el elemento esencial, el componente, unidad de los organismos vivientes surgió, se puede decir que la teoría celular fue formulada oficialmente entre 1838-1839. Las células no se vieron sin embargo como estructuras diferenciadas. Se asumió que existía una organización no viviente por debajo de la materia viviente.

La aparición de la teoría de Matthias Jakob Schleiden (1804-1881),de “la formación celular libre” - el crecimiento de las plantas, según afirmó en 1837, se producía mediante la generación de células nuevas que, según sus especulaciones, se propagarían a partir de los núcleos de las viejas células - era recordativo de “la vieja doctrina de la generación espontánea” aunque con una variante intracelular, pero se refutó en los 1850’s por Robert Remak (1815–1865), Rudolf Virchow (1821–1902) y Alberto Kölliker (1817–1905) quienes mostraron que las células se forman a través de escisión celular pre-existente.

El patólogo y también estadista Rudolf Virchow (1821 – 1902), en su trabajo “Patología celular” (1858), consideró a la célula como la unidad básica metabólica y estructural. En ese mismo trabajo subrayó la continuidad de los organismos: “todas las células provienen de otras células (preexistentes)”, aun cuando los mecanismos de división nuclear no eran entendidos en el momento. Esta teoría celular estimuló un acercamiento a los problemas biológicos y regresó al paradigma estructural más general en la biología. Además de ser considerada como la unidad fundamental de la vida, la célula también se vio como el elemento básico de procesos patológicos. Las enfermedades llegaron a ser consideradas -independientes del agente causativo- como una alteración de células en el organismo.

Hacia finales de los1800’s, los principales organelos que se consideran ahora son identificados . El término ergastoplasm - retículo endoplasmico- se introdujo en 1897; la mitocondria se observó por varios autores y fue nombrada así por Carl Benda (1857–1933) en 1898, el mismo año en que Camillo Golgi (1843–1926) descubrió el aparato que lleva su nombre.

La Teoría Celular, tal como se le considera hoy, puede resumirse en cuatro proposiciones:

1. Todo en los seres vivos está formado por células o por sus productos de secreción. La célula es la unidad anatómica de la materia viva, y una célula puede ser suficiente para constituir un organism

2. Todas las células proceden de células preexistentes, por división de éstas (Omnis cellula e cellula).

3. Las funciones vitales de los organismos ocurren dentro de las células, o en su entorno inmediato, controladas por sustancias que ellas secretan. Cada célula es un sistema abierto, que intercambia materia y energía con su medio. En una célula caben todas las funciones vitales, de manera que basta una célula para tener un ser vivo (que será un ser vivo unicelular). Así pues, la célula es la unidad fisiológica de la vida.

4. Cada célula contiene toda la información hereditaria necesaria para el control de su propio ciclo y del desarrollo y el funcionamiento de un organismo de su especie, así como para la transmisión de esa información a la siguiente generación celular. Así que la célula también es la unidad genética.

Hoy resulta de utilidad analizar la importancia que tiene el estudio del desarrollo histórico de la Teoría Celular, como un medio para superar los obstáculos epistemológicos que se dan en la enseñanza del concepto de célula en Biología. Existen teorías en diversos campos de la biología, de las cuales la Teoría Celular comprende la visión clara de lo que constituye la naturaleza viva, tanto animal como vegetal. También permite comprender qué hay de común entre los organismos más simples y los más complejos. Abarca conceptos que son básicos para comprender la diversidad y el desarrollo de los organismos.

Sin embargo hace 200 años no se pensaba así, los hombres y mujeres de otras épocas tenían representaciones muy diferentes de las actuales, de cómo estaba constituido un ser vivo. Al reflexionar sobre este hecho, destaca la importancia que tuvo el planteamiento de la Teoría Celular para la comprensión de los procesos biológicos.


La Teoría Celular posibilita construir una visión integral de los organismos, a través de ésta se puede explicar las características de todos los organismos vivos, desde los más sencillos hasta los organismos más complejos. Todos los organismos están compuestos de células y todas las células contienen los componentes similares que funcionan de manera semejante.

Con la Teoría Celular se propuso un programa de investigación de gran riqueza, para estudiar a cualquier organismo, debía poder analizarse como un conjunto de células en interacción desde el punto de vista fisiológico y morfológico. Se hace necesario estudiar no sólo la estructura del organismo, sino también las relaciones entre sus funciones. Para comprender el funcionamiento de un organismo entonces, se requiere del análisis de los fenómenos celulares.



El concepto de célula se ha modificado y se ha vuelto más complejo, sin embargo ha seguido en pie la idea de una actividad formadora y metabólica de las células.

El fenómeno del Calentamiento global

El clima siempre ha sido una factor variable, sin embargo el problema del cambio climático en el último siglo se ha acelerado de manera anómala, a tal grado que se afecta la vida en el paneta. Al buscar la causa de esto algunos científicos encontraron que existe una relación directa entre el calentamiento global o cambio climático y el aumento de las emisiones de gases de efecto invernadero (GEI), provocado principalmente por las sociedades industrializadas.

Explicación

El efecto invernadero es un fenómeno atmosférico natural que permite mantener la temperatura del planeta, al retener parte de la energía proveniente del Sol. El aumento de la concentración de dióxido de carbono (CO2) proveniente del uso de combustibles fósiles y otras emisiones humanas ha provocado la intensificación del fenómeno y el consecuente aumento de la temperatura global, el derretimiento de los hielos polares y el aumento del nivel de los océanos. El vapor de agua, el dióxido de carbono (CO2) y el gas metano forman una capa natural en la atmósfera terrestre que retiene parte de la energía proveniente del Sol. El uso de combustibles fósiles y la deforestación ha provocado el aumento de las concentraciones de CO2 y metano, además de otros gases, como el óxido nitroso, que aumentan el efecto invernadero. gracias a esto la temperatura media global en +15º Celsius, favorable a la vida, en lugar de -18 º Celsius, que resultarían nocivos.

Así, durante muchos millones de años, el efecto invernadero natural mantuvo el clima de la Tierra a una temperatura media relativamente estable y permitió el desarrollo de la vida. Los gases invernadero retenían el calor del sol cerca de la superficie de la tierra, ayudando a la evaporación del agua superficial para formar las nubes, las cuales devuelven el agua a la Tierra, en un ciclo vital que se había mantenido en equilibrio.

Durante unos 160 mil años, la Tierra tuvo dos periodos en los que las temperaturas medias globales fueron alrededor de 5º centígrados más bajas de las actuales. El cambio fue lento, transcurrieron varios miles de años para salir de la edad glacial. Ahora, sin embargo, las concentraciones de gases invernadero en la atmósfera están creciendo rápidamente. Ante ello, la comunidad científica internacional ha alertado de que si el desarrollo mundial, el crecimiento demográfico y el consumo energético basado en los combustibles fósiles, siguen aumentando al ritmo actual , antes del año 2050 las concentraciones de dióxido de carbono se habrán duplicado con respecto a las que había antes de la Revolución Industrial.

En los últimos años se han presentado diversas hipótesis y medidas en cuanto al problema del calentamiento global, el cual ha provocado desastres alrededor del mundo; ocasionando grandes pérdidas humanas y económicas.

Algunos de las grandes y desastrosas consecuencias que han sido causadas por el calentamiento global son las incesantes lluvias y aguaceros de los últimos años alrededor del planeta y que se han visto afectar gravemente a países en Asia donde se manifestó el tsunami del año 2004, así también se presentaron huracanes Katrina, Wilma, Rita, Mitch También se presentaron una serie de eventos que se están manifestando y otros muchos que podrán aparecer y dejar grandes y mas graves daños en el mundo tales como lo son: la variación constante del clima, veranos donde la excesiva exposición del Sol causará enfermedades, incendios, sequías de fuentes de agua o el derretimiento de los polos; el excesivo calor traerá también torrenciales lluvias que podrían causar grandes desastres.

Por otra parte olas de calor más frecuentes e intensas podrían dar como resultado más muertes por las altas temperaturas. Esas condiciones también podrían agravar los problemas locales de la calidad del aire. Se espera que el calentamiento global también aumente el potencial del alcance geográfico y la virulencia de las enfermedades tropicales. Señales actuales de advertencia

• Se calcula que en el 2003, las olas de calor extremo cobraron 35,000 vidas en Europa. Tan solo en Francia, 15,000 personas murieron por los aumentos en las temperaturas, que alcanzaron los 4o grados Celsius y se mantuvieron extremas por dos semanas.

• Gran parte de América del Norte experimentó una severa ola de calor en julio del 2006, que contribuyó a la muerte de por lo menos 225 personas.

• Los estudios han descubierto que un aumento en el nivel del dióxido de carbono estimula el crecimiento de la maleza, cuyo polen provoca alergias y agrava el asma.

• Mosquitos portadores de enfermedades se están propagando a medida que los cambios en el clima les permiten sobrevivir en áreas que antes les eran inhóspitas. Los mosquitos que pueden portar virus de fiebre del dengue antes estaban limitados a alturas de 1,000 metros, pero recientemente han aparecido a 2,200 metros en las Montañas Andinas de Colombia. Se ha detectado malaria en áreas más altas de Indonesia, así como en localidades mas septentrionales como Buenos Aires Argentina se han reghistrado casos autóctonos de Dengue.

Igualmente otros efectos del Calentamiento Global son entre otras:

• En los últimos 35 años el número de tormentas categoría 4 y 5 se ha incrementado junto con la temperatura del océano.

• La temporada de huracanes del 2005 fue la más activa registrada en el Atlántico, con un récord de 27 tormentas nombradas, de las cuales 15 se convirtieron en huracanes. Siete de los huracanes arreciaron hasta convertirse en grandes tormentas, cinco se convirtieron en huracanes categoría 4 y un récord de cuatro alcanzaron una fuerza de categoría 5.

• El huracán Katrina en agosto del 2005 fue el más costoso y uno de los más mortales en la historia de los Estados Unidos.

Se espera que el aumento en las temperaturas globales trastorne ecosistemas y se produzca una pérdida en la diversidad de especies, a medida que mueran las especies que no puedan adaptarse. La primera evaluación exhaustiva del riesgo de extinción por el calentamiento global descubrió que más de un millón de especies podrían estar destinadas a la extinción para el año 2050 si no se reduce la contaminación causante del calentamiento global. Algunos ecosistemas, incluso las praderas alpinas en las Montañas Rocosas, así como los bosques tropicales y manglares, probablemente desaparezcan debido a los nuevos climas locales más cálidos o la elevación del nivel del mar en la costa.

• Un estudio reciente de casi 2,000 especies de plantas y animales descubrió un movimiento hacia los polos a un ritmo promedio de 3.8 millas por década. Asimismo, el estudio descubrió que especies del área alpina se movían verticalmente a un ritmo de 20 pies por década en la segunda mitad del Siglo XX.
  

• Algunos osos polares se están ahogando porque tienen que nadar distancias más largas para llegar a los trozos de hielo flotante. La Investigación Geológica de EE.UU. ha pronosticado que dos tercios de las subpoblaciones de osos polares en el mundo se extinguirán para mediados del siglo por el derretimiento del casquete polar Ártico.
  

• Durante los últimos 25 años, algunas poblaciones de pinguinos han disminuido 33% en partes de la Antártida debido a reducciones en el hábitat de invierno en el hielo marino.
  

• El océano seguirá haciéndose más ácido por las emisiones de dióxido de carbono. Debido a esta acidificación, las especies con duros caparazones de carbonato de calcio son vulnerables, como los arrecifes de coral, que son fundamentales para los ecosistemas de los océanos. Los científicos predicen que un aumento de 2 gados Celsius en la temperatura exterminaría el 97% de los arrecifes de coral en el mundo.

Combatir el Cambio Climático

Expertos sobre Cambio Climático han determinado que solo quedan unos 10 años para que entre todos podamos frenar la catásstrofe ambiental y climática que se avecina, la responsabilidad NO es solo de políticos y empresarios, así que lo que cada habitante de la Tierra haga en contra de estos fenómenos es clave para salvar el planeta, nuestras vidas y las de nuestras futuras generaciones. Estas acciones y consejos contribuyen al cambio.

EL AGUA: Consuma lo necesario y evite gastos innecesarios:

• Tomar una ducha tratando de ahorrar agua. Manteniendo la ducha abierta sólo el tiempo indispensable, cerrándola mientras te enjabonas. Evita dejar la llave abierta mientras se lavan los dientes o las manos.
• Lavar los alimentos con la llave abierta no es una buena opcion, utilice un recipiente. Al terminar, esta agua se puede aprovechar para regar las plantas.
• 
  Utiliza la lavadora cuando se pueda llenar con suficiente ropa.
  
• Evite arrojar al inodoro papeles, colillas, compresas, tampones o preservativos, no es el cubo de la basura.
• Repare lo más pronto posible las fugas, 10 gotas de agua por minuto suponen 2.000 litros de agua al año desperdiciados.
• En el jardín utilice plantas autóctonas, que requieren menos cuidados y menos agua.
• Reutiliza parte del agua que usa tu lavadora de ropa, esta te podrá servir para los baños, limpiar pisos, hacer aseo o lavar el frente de tu casa.
• Evite tirar el aceite por los fregaderos. El aceite flota sobre el agua y es muy difícil de eliminar.
  
• No arroje ningún tipo basura al mar, ríos o lagos o algun cuerpo de agua superficial
  
• El mejor momento para regar es la última hora de la tarde ya que evita la evaporación.
  
• El agua de cocer alimentos se puede utilizar para regar las plantas.
  
• El gel, el champú y los detergentes son contaminantes. Hay que usarlos con moderación y de ser posible optar por productos biodegradables.
• No olvides plantar un árbol por lo menos una vez en tu vida.
  

BASURAS: Más de la mitad es reciclables ¿Por qué no las RECICLAMOS y AHORRAMOS?

ALIMENTACIÓN:

• Los productos enlatados consumen muchos recursos y energía. Evita consumir alimentos en lata especialmente atún porque esta en vía de extinción.
• Consume más frutas, verduras y legumbres que carnes.
  
• Nunca compre pescados de tamaños pequeños para consumir.
  
• Consuma alimentos orgánicos (sin pesticidas, sin insecticidas, etc.)
  

ENERGÍA: No consumas de más

• Evite usar en exceso la plancha o la lavadora, que gastan mucha energía y agotan los recursos para generarla. Esto lleva a que los países se vean en la necesidad de usar petróleo, carbón o gas para copar la oferta energética, combustibles que generan gases como el dióxido de carbono, que suben la temperatura.
• Mejor cocinar con gas que con energía eléctrica.
  
• Apague la TV, radio, luces, computador (pantalla) si no se esta usando.
  
• Apague las luces de zonas comunes poco utilizadas, o en suitios en donde no haya nadie.
  
• Utilice bombillos de bajo consumo de energía.
  
• Modere el consumo de latas de aluminio o plástico.
  

TRANSPORTE: Modere el uso del vehiculo particular y haga un uso eficiente

• Trata de no viajar solo, organiza traslados en grupo o en transporte público.
  
• Mantenga bien la presión de las llantas para que se ahorre gasolina y el motor no la queme en exceso.
  
• Empieza a utilizar la bicicleta en la medida lo posible.
  
• Revise la emisión de gases del vehículo.
  
• No acelere cuando el vehiculo no este en movimiento, o innecesariamente
• Reduzca el uso del Aire Acondicionado pues este reduce la potencia y eleva el consumo de la gasolina.
• Modere su Velocidad: En carretera nunca sobrepases los 110 kilómetros por hora ya que mas arriba produce un exagerado consumo de combustible.
• No cargue innecesariamente el vehiculo con mucho peso: A mayor carga mayor consumo de combustible.
  

PAPEL:

• Use habitualmente papel reciclado
• Fomente el uso de productos hechos a partir de papel usado
• Reduzca el consumo de papel
• Use las hojas por las dos caras
• Haz sólo las fotocopias imprescindibles
• Reutiliza los sobres, cajas, etc.

EDUCACIÓN:

• Educa a los más jóvenes y a todo los que conozcas sobre respeto a la naturaleza.
  

Espero que con estos consejos pueda ayudar a cambiar un poco el problema y ser parte de la solución

Alteraciones y mutaciones en la mitocondria y sus enfermedades relacionadas

Las enfermedades mitocondriales son resultado de la falla de las mitocondrias, las cuales son las principales responsables de la creación de la energía del cuerpo necesaria para mantener la vida y apoyar el crecimiento, cuando fallan se genera cada vez menos energía en el interior de la célula, puede entonces presentar lesión celular o incluso la muerte de la célula, así como atrofias o distrofias musculares.

Las mitocondrias son organelas pequeñas, aproximadamente del tamaño de una bacteria, que se encuentran presentes en el citoplasma de las células eucariotas, y cuya función principal es la producción de la mayor parte de la energía celular en forma de ATP. Las etapas finales de esta generación de energía se producen mediante el sistema de fosforilación oxidativa, formado por cinco complejos multienzimáticos localizados en la membrana interna mitocondrial y cuyas subunidades proteicas están codificadas en los dos sistemas genéticos celulares, el nuclear y el mitocondrial. La alteración de la síntesis de ATP puede dar lugar a una serie de trastornos que se conocen genéricamente como enfermedades mitocondriales. Las enfermedades de las mitocondrias parecen ocasionar el mayor daño a las células del cerebro, corazón, hígado, músculo esquelético, riñón, así como sistemas endocrino y respiratorio.


Defectos del metabolismo Mitocondrial

El descubrimiento hace bastante tiempo de la existencia de un genoma mitocondrial abrió un nuevo campo en la patología. La mitocondria es al organela celular donde se obtiene la mayor cantidad de ATP en procesos de oxidación de los distintos substratos: lípidos, acetil coenzima A (proveniente de la decarboxilación oxidativa del piruvato). Hay fosforilación a nivel de substrato en el ciclo de Krebs, pero la vía principal es el acoplamiento de la reoxidación de cofactores vitamínicos reducidos a la síntesis de ATP en la cadena de transporte de electrones. La oxidación de los ácidos grasos a Acetil coenzima A ocurre exclusivamente en la mitocondria. Se sabe desde hace mucho que en algunas enfermedades musculares hay acumulación de material lipídico en las fibras musculares de los pacientes afectados. Actualmente se considera que esto responde a la deficiencia del transporte de residuos de ácidos grasos por baja disponibilidad de carnitina o por fallas en las palmitoil transferasas I o II, aunque no se ha descartado la posibilidad que haya otras enfermedades con acumulos lipídicos que tengan una causa distinta a la deficiencia del sistema de transporte de lípidos al interior de la mitocondria. También se han descrito deficiencias del transporte de los otros substratos para la oxidación mitocondrial, como el ingreso de ácido pirúvico (monocarboxilato translocasa) o su utilización (piruvato deshidrogenasa, piruvato carboxilasa). La beta oxidación de los ácidos grasos también puede estar alterada.

Defectos en la cadena respiratoria

La cadena respiratoria está constituida por al menos 67 péptidos, y entre 11 y 13 de ellos son codificados por el ADN mitocondrial (ADNmt). La mitocondria tiene sistemas de traducción y transcripción propios, pero la gran mayoría de los constituyentes de la cadena respiratoria se sintetizan fuera de la mitocondria y deben ser incorporados a ella por sistemas de transporte complejos. La transmisión de las alteraciones se ve complicada por la posibilidad de herencia maternal, no mendeliana de ADNmt, y por la alta velocidad de replicación y mutación del cromosoma mitocondrial. De un modo muy general, la cadena respiratoria consta de 4 complejos, de los cuales hay dos dispuestos en paralelo (complejos I y II) y dos en serie, tanto entre sí como con los complejos I y II (complejos III y IV). Desde un punto de vista estrictamente fisiopatológico, existen 4 mecanismos posibles de daño:

1. Alteración del grupo prostético (en la enfermedad de Menke hay una concentración de cobre muy disminuida, y la actividad de la citocromo c oxidasa está muy bajo lo normal en el cerebro y posiblemente otros tejidos)

2. Alteración de la traducción - transcripción del ADNmt (aunque no se han descrito patologías por esta causa, la herencia maternal en algunas encefalomiopatías hace sospechar su existencia)

3. Alteración de la traducción-transcripción de ADN nuclear.

4. Alteración del procesamiento post traslacional de las subunidades proteicas (las deficiencias de: sistemas de acoplamiento de los precursores de las subunidades proteicas con receptores de la membrana celular externa, la traslocación de este complejo, el ensamblaje de las subunidades en la membrana mitocondrial interna, conducirían a deficiencia enzimática).

A continuación se describen las patologías más conocidas de los distintos complejos de la cadena de transporte de electrones. En algunos pacientes en estudio se han encontrado enfermedades donde el cuadro era predominantemente muscular, con intolerancia al ejercicio y debilidad. El comienzo era en la infancia o inicios de la adolescencia. Otros casos correspondían a una encefalomiopatía, con enfermedades tales como:

a) Demencia: Enfermedad del Sistema Nervioso Central que se caracteriza por la aparición de múltiples síntomas o síndromes debido a la pérdida de las funciones superiores del Sistema Nervioso Central, aparecen síntomas tales como: alteraciones en la memoria inmediata y retrógrada, orientación, lenguaje, escritura, cálculo, alteración del pensamiento, capacidad de ejecución). Este déficit está determinado bien por la disfunción neuronal, o por la muerte de estás neuronas. Esta enfermedad o pérdida global de funciones tiene un curso progresivo e interfiere en las actividades de la persona, así como en su relación social y laboral.

b) Atrofia óptica: La atrofia del nervio óptico es una incapacidad permanente de la vista causada por daños al nervio óptico. La atrofia puede variar desde parcial, cuando algunos de los axones en la fibra nerviosa se encuentran dañados, hasta profunda, cuando lo están la mayoría. Puede afectar a un ojo o a los dos y también puede ser progresiva, dependiendo de la causa. Las áreas del ojo más vulnerables son las correspondientes a la zona central de la retina, la zona responsable de los detalles y el color (mácula).

c) Miopatía mitocondrial: es decir enfermedades del músculo mitocondrial, infantil fatal familiar, con compromiso muscular y hepático. El componente mitocondrial alterado es la citocromo c oxidasa, con ausencia de los citocromos a3 y b. Un primo de las afectadas mostró también deficiencia mitocondrial hepática. La miopatía mitocondrial infantil benigna parece corresponder a una deficiencia transitoria de la citocromo c oxidasa.

d) En la enfermedad de Menkes (tricopoliodistrofia) se encuentra un desorden recesivo ligado al cromosoma X, que se caracteriza por crisis de comienzo temprano en la infancia, regresión del desarrollo, anormalidades del pelo, arterias tortuosas, huesos frágiles, hipopigmentación (defectos oculares) e inestabilidad de la temperatura. Los afectados fallecen antes de los tres años de edad. Los hallazgos bioquímicos incluyen niveles plasmáticos deprimidos de cobre y ceruloplasmina, que se han atribuido a un transporte intestinal deficiente de cobre. Algunos síntomas podrían corresponder a deficiencias secundarias de las cuproenzimas, tales como la citocromo c oxidasa.

e) Se ha informado de pacientes con oftalmoplegia externa progresiva y miopatía mitocondrial, que presentan ausencia total de citocromo c oxidasa a la unión de anticuerpos específicos.

f) La encefalomiopatía necrotizante sub aguda o enfermedad de Leigh se caracteriza por anormalidades respiratorias, grito débil, dificultades para alimentarse, visión y audición defectuosas, ataxia (inhabilidad de controlar voluntariamente los movimientos musculares, degeneración del cerebelo y otras partes del sistema nervioso), debilidad, deterioro intelectual y crisis convulsivas. El comienzo es en la infancia temprana, aunque algunos afectados se desarrollan normalmente por algunos meses, la muerte ocurre a los pocos años de edad. La autopsia revela lesiones simétricas bilaterales focales desde el tálamo al puente, que comprometen las olivas inferiores y las columnas posteriores de la médula espinal.

g) En la enfermedad de Alper (poliodistrofia progresiva esclerosante) también se ha descrito deficiencia de la citocromo c oxidasa. Hay evidencia de patologías que comprometen múltiples citocromos, y que aparecen ligadas al cromosoma X. Así, un caso de miopatía mitocondrial, con cardiopatía y neutropenia cursaba con defectos de los citocromos c1, c, b y aa3.

Es pertinente comentar que las patologías mitocondriales con compromiso predominante de la cadena de transporte de electrones, que afectan el músculo tanto como al sistema nervioso central.

Para comprender cuáles son las causas de trastornos asociados don defectos en la mitocondria, primero debemos comprender que es lo que ocurre en el interior de la mitocondria.

Enfermedades Asociadas con mutaciones en el ADN Mitocondrial

Como las proteínas componentes de los complejos multienzimáticos de la cadena respiratoria y fosforilación oxidativa están codificadas tanto en el ADN nuclear como en el mitocondrial, estas enfermedades pueden estar causadas por mutaciones en los genes de ambos sistemas genéticos. Sin embargo, habitualmente se conoce con el nombre de enfermedades mitocondriales a los daños producidos en el ADNmt, que presentan un tipo de herencia materna. Las manifestaciones clínicas de estas enfermedades son muy variadas, entre los mas comunes están: demencia, desórdenes motores, intolerancia al ejercicio, accidentes cerebro-vasculares, convulsiones, oftalmoplegia, retinopatía pigmentaria (severa disminución de la agudeza visual y en muchas ocasiones conlleva a la ceguera, esta enfermedad es causada por la degradación de la retina), atrofia óptica, ceguera, sordera, cardiomiopatía, disfunciones hepáticas y pancreáticas, diabetes, falta de crecimiento, anemia sideroblástica, pseudo obstrucción intestinal, nefropatías (movilidad anormal del riñón), estatura corta, acidosis metabólica y otros más secundarios.

En general, son trastornos multisistémicos que afectan fundamentalmente a los tejidos y órganos que mas dependen de la energía mitocondrial (sistema nervioso central, músculo cardiaco y esquelético, riñones y sistema endocrino). Sin embargo, al estar las mitocondrias presentes en todos los tejidos, otros muchos órganos pueden estar implicados en estos síndromes tan heterogéneos. De hecho, una de las pistas que conduce a la sospecha de enfermedad mitocondrial es la implicación de muchos órganos diferentes. Otros caracteres morfológicos y bioquímicos que suelen estar asociados a enfermedades mitocondriales son la presencia de fibras rojo-rasgadas (acumulación de mitocondrias anormales en tamaño y número) en biopsias musculares teñidas con tricromo de Gomori, la presencia de fibras no reactivas a la tinción histoquímica de la citocromo c oxidasa, y defectos en uno o varios complejos de la cadena respiratoria. Sin embargo, algunas enfermedades claramente mitocondriales no presentan estos caracteres tan típicos de los trastornos mitocondriales, especialmente en pacientes en edad pediatrica. Dada la variedad de las manifestaciones clínicas, morfológicas y bioquímicas presentes en las enfermedades mitocondriales, su clasificación se basa en las características moleculares y genéticas de las mutaciones.

Esquema de la organización del genoma mitocondrial

Así, las enfermedades mitocondriales se pueden dividir en dos grandes grupos: Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales y enfermedades debidas a reorganizaciones del ADNmt. A continuación se hace una relación de las enfermedades comunes asociadas a estos tipos de mutaciones.

Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales

Debido al alto índice de mutación del ADNmt es posible encontrar un gran número de mutaciones puntuales. Sin embargo, la mayor parte de éstas van a ser mutaciones silenciosas que no van a causar ningún tipo de defecto. Para que una mutación pueda ser considerada como patológica se requiere que cumpla los criterios: que se encuentre en familias afectadas de poblaciones étnicas diferentes, que exista una correlación entre el porcentaje de la mutación y el fenotipo, que segregue junto con el fenotipo y que afecte a una base muy conservada evolutivamente. Se han encontrado más de 50 mutaciones puntuales que se localizan en los tres tipos de genes codificados en el ADNmt.

Neuropatía óptica hereditaria de Leber.

La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) fue la primera enfermedad humana heredada por vía materna que se asoció con una mutación en el ADNmt. Está caracterizada por una ceguera bilateral aguda o subaguda, originada por atrofia del nervio óptico, que aparece en la segunda o tercera década de la vida y que afecta más a hombres que a mujeres. Normalmente, los pacientes solo tienen afectada la visión, pero en algunos casos puede ir acompañada de anormalidades en la conducción cardiaca, ataxia cerebelar, neuropatía periférica que puede ser:

* Sensorial: pérdida de protección
* Motora: pérdida del tono muscular, atrofia, deformidades.
* Autonómica: ausencia de suduración = fisuras.

Son muchas las mutaciones puntuales que se han asociado con esta enfermedad, pero solamente 3 de ellas, las localizadas en los nucleótidos 11.778, 3.460 y 14.484. Todas estas mutaciones están localizadas en genes estructurales.La mayor predominancia de la enfermedad en hombres sugiere que puede existir alguna influencia de un gene nuclear situado en el cromosoma X, y de hecho, se han encontrado muchas de estás enfermedades en la población filandesa.

Síndrome de neuropatía, ataxia y retinitiopatía pigmentaria (NARP).

Este síndrome, caracterizado por una debilidad muscular, retraso en el desarrollo, neuropatía sensorial (pérdida de protección), convulsiones, ataxia, demencia y retinopatía pigmentaria (severa disminución de la agudeza visual) y se ha asociado a un cambio Timina Guanina en el nucleótido 8.993 de la subunidad 6 de la ATPasa.

Síndrome de Leigh de herencia materna (MILS)

El síndrome de Leigh es una enfermedad muy variada con trastornos degenerativos en muchas partes del organismo, que aparece en el primer año de vida. Es una enfermedad muy devastadora que se caracteriza por disfunciones del tallo cerebral y de los ganglios basales, desmielinización, regresión psicomotora, retraso en el desarrollo, convulsiones, ataxia, neuropatía periférica. La presencia de lesiones necróticas cerebrales focales en el tálamo, tallo cerebral y núcleo dentado confirman el diagnóstico. Es producida por la mutación Timina Guanina en el nucleótido 8.993, pero con un porcentaje de la mutación por encima del 90%. Formas menos severas de esta enfermedad se han asociado con un cambio en la misma posición del ADNmt. Asimismo, se ha descrito por primera vez una mutación en el gene nuclear de la subunidad flavoproteica de la succinato deshidrogenasa del complejo II que causa un defecto en la cadena respiratoria mitocondrial. Esta mutación produce un cambio Citosina Timina en el nucleótido 1684. Este síndrome puede estar causado también por mutaciones en otros genes nucleares que codifican subunidades de la piruvato deshidrogenasa.

Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de accidentes cerebro-vasculares (MELAS).

Este síndrome se ha asociado en el 90% de los casos con una mutación (Adenina Guanina) en la posición 3.243 del genoma mitocondrial. MELAS está caracterizado fundamentalmente por accidentes cerebro-vasculares que provocan una disfunción cerebral subaguda y cambios en la estructura cerebral, acidosis láctica y/o presencia de fibras rojo-rasgadas. Estos caracteres pueden ir acompañados también de encefalomiopatía (trastorno del encéfalo, encargado de la regulación, coordinación y control de todos los procesos orgánicos y de la dirección de las relaciones con el mundo exterior) con convulsiones generalizadas, dolor de cabeza, sordera y demencia. La mutación principal, en la posición 3.243, se ha relacionado también con otras enfermedades muy distintas como oftalmoplegia progresiva externa, cardiomiopatías e incluso con diabetes y sordera, por lo que la relación genotipo-fenotipo no es muy fija.

Síndrome de epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas (MERRF)

MERRF es un síndrome de herencia materna caracterizado por epilepsia, debilidad muscular, ataxia, convulsiones generalizadas y miopatía mitocondrial con presencia de fibras rojo-rasgadas. Otros síntomas menos comunes son demencia, sordera, neuropatía, atrofia óptica, fallo respiratorio y cardiomiopatía. Puede aparecer tanto en la infancia como en edad adulta y es de curso progresivo. El 80-90% de los casos de MERRF están asociados con la presencia de una mutación Adenina Guanina en la posición 8.344 del gen del ARN de la mitocondria. Recientemente, se ha demostrado utilizando híbridos transmitocondriales (células r0 repobladas con mitocondrias con la mutación 8.344) que la mutación produce una disminución de la síntesis de proteínas mitocondriales.

Otras enfermedades asociadas a mutaciones puntuales en el ADNmt.

Además de las mutaciones puntuales descritas anteriormente, se ha encontrado un buen número de mutaciones puntuales asociadas a otros muchos síndromes. Entre ellos, la diabetes de herencia materna con sordera que afecta a 15% de la población diabética, las cardiomiopatías de herencia materna; LHON y distonía , la sordera de herencia materna; anemia; deficiencia fatal de la cadena respiratoria infantil, entre otras. Se está estudiando el papel que puede jugar el daño en el ADNmt en enfermedades neurodegenerativas como Parkinson y Alzheimer. Asimismo, se está investigando la posible relación de la inefabilidad masculina con daños en el ADNmt debido a la dependencia que tienen las reacciones de movilidad de los espermatozoides de la función de la cadena respiratoria.

Enfermedades asociadas a reorganizaciones del ADNmt

Algunos pacientes con enfermedades que afectan al sistema de fosforilación oxidativa presentan mutaciones originadas por reorganizaciones del ADNmt. Este tipo de mutaciones, al contrario que las mutaciones puntuales, suelen ser espontáneas aunque hay descrito algún caso de herencia materna. Hasta el momento se han descrito varios cientos de reorganizaciones del ADNmt. Son heteroplásmicas y pueden aumentar la gravedad con la edad. Se han descrito una amplia variedad de síndromes clínicos, algunos de los cuales se describen a continuación.

Síndromes de oftalmoplegia externa progresiva (PEO).

La oftalmoplegia externa progresiva crónica está caracterizada por oftalmoplegia, caída de los párpados y enfermedades musculares. Además, suele ir acompañada de intolerancia al ejercicio y debilidad muscular. En general, es una enfermedad benigna que suele aparecer en la adolescencia o en adultos jóvenes. Aparece de forma esporádica sin historia familiar.

Síndrome de Kearns-Sayre.

El síndrome de Kearns-Sayre es una enfermedad multisistémica progresiva que aparece antes de los 20 años de edad y que está caracterizada clínicamente por PEO y retinopatía pigmentaria. Además suele ir acompañada de otros síntomas como ataxia, defectos musculares de la mitocondria, bloqueo de la conducción cardiaca, elevados niveles de proteína CSF (fluido cerebro espinal) por encima de 100 mg/dl, sordera y demencia, fallos endocrinos y renales.

Síndrome de Pearson.

El síndrome de médula ósea-páncreas de Pearson es una enfermedad de los primeros años de vida que afecta al conjunto de fenómenos que conducen a la formación y maduración de los elementos que componen la sangre (hematopoyesis) y a la función pancreática exocrina. Los niños afectados suelen morir antes de los 3 años y los que sobreviven suelen desarrollar mas tarde un fenotipo de Kearns-Sayre. Estos pacientes presentan delecciones grandes únicas del ADNmt, en general son esporádicas aunque se ha descrito algún caso de herencia materna. Estos tres síndromes, PEO, Kearns-Sayre y Pearson, tienen en común el presentar grandes delecciones en el ADNmt que suelen aparecer de forma espontánea. En general son delecciones únicas pero también se han descrito delecciones múltiples. En general, están localizadas en el arco grande comprendido entre los orígenes de replicación e incluyen varios genes del ADNmt. La presencia de estas delecciones se detecta con relativa facilidad, son siempre heteroplásmicas, pueden llegar a constituir un porcentaje muy alto de la población de ADNmt y se encuentran en varios tejidos. Su determinación se hace fundamentalmente en biopsias de músculo pero, si la afectación es muy grave, se pueden llagar a detectar también en sangre. Existen otras muchas enfermedades que están asociadas a la presencia de grandes delecciones en el ADNmt. Entre otras se puede mencionar los fenotipos de diabetes, sordera y atrofia óptica; miopatías en general; el síndrome de encefalomiopatía mitocondrial neurogastrointestinal (MNGIE); diabetes mellitus, diabetes insípida, atrofia óptica y sordera (DIDMOAD). Asimismo, existen síndromes que presentan grandes delecciones en el ADNmt que se trasmiten de forma autosómica dominante o recesiva. Esta forma de herencia sugiere la existencia de genes nucleares que pueden afectar a la estructura del ADNmt.

Alteraciones de la cadena respiratoria mitocondrial

Los defectos de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial tienen una presentación clínica muy variada, que puede presentarse tanto en el neonato como en la edad adulta. El inicio de la síntomatología puede incluso producirse en la embriogénesis ocasionando malformaciones congénitas. La afección de estas enfermedades generalmente es multiorgánica siendo esta una de sus principales características clínicas. Sin embargo, existen una serie de trastornos que deben hacer sospechar una enfermedad mitocondrial. Uno de los más comunes es la oftalmoplejía externa progresiva (OEP) donde los pacientes pueden presentar además trastornos cardíacos, retinitis pigmenteria, sordera, afectación del sistema nervioso central y diabetes. Otros pacientes tienen síntomas que afectan predominantemente al músculo esquelético. Se trata de niños con marcada hipotonía en el periodo neonatal, adolescentes con fatigabilidad muscular, episodios de mioglobinuria o con miopatía. El tercer grupo de pacientes presentan síntomas que afectan fundamentalmente el sistema nervioso central. Se trata de enfermos que sufren un deterioro progresivo de sus funciones superiores con accidentes vasculares cerebrales y acidosis láctica (MELAS) o con epilespsia mioclónica (MERRF). También se han identificado como enfermedades mitocondriales a pacientes con atrofia óptica hereditaria de Leber (LHON). Un signo diagnóstico común para muchos de estos síndromes es la presencia de fibras rojo-rotas en la biopsia muscular (ragged red). Las enfermedades mitocondriales son ocasionadas por alteraciones del ADN nuclear o mitocondrial.

La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL)

La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) es una enfermedad de herencia materna caracterizada por la pérdida de la visión central de manera rápida, indolora y bilateral generalmente en varones jóvenes, debido a una atrofia del nervio óptico. La pérdida de visión puede ocurrir rápidamente o progresar lentamente en varios meses, afectando a menudo solo a un ojo, para acabar siendo bilateral en el plazo aproximadamente de un año. Ocasionalmente se asocian defectos de conducción cardíaca y signos neurológicos. La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) es una enfermedad de herencia materna causada por mutaciones puntuales en genes del ADNmt. La primera mutación (11778) fue descrita por Wallace. En la actualidad han sido descritas en la literatura 15 mutaciones del ADNmt asociadas al NOHL

Referencias

Brown MD, Torroni A, Reckord CL, Wallace DC. Phylogenetic analysis of Leber’s hereditary optic neuropatic mitochondrial DNA’s indicates multiple independent occurrences of the common mutations. Hum Mut 1995; 6: 311-325.

Curtis H, Barnes N. S. 1995 Invitación a la Biología. Médica Panamericana. Madrid. España. pág. 87-105 Larsson NG, Andersen O, Holme E, Oldfors A, Wahlstrom J. Leber’s hereditary optic neuropathy and complex I deficiency in muscle. Ann Neurol 1991; 30: 701-708.

Marín García J, Ananthakrishan R, Goldenthal. 1999. Mitochondrial Dysfunction in Skeletal Muscle of Children With Cardiomyopathy. Current Opinion in Cardiology. 103(2):456-459

Mitochondrial Disease Foundation, Inc, 2002, United Mitochondrial entender, Texas, USA. Consultado 17 Diciembre 2007. Disponible en : http://www.umdf.org/

Newman NJ. Leber’s hereditaly optic neuropathy. Ophthalmol Clin 1993; 4: 431-447.

Síndrome de Treacher Collins

HillTop Family Weekend 2004, un joven que presenta la enfermedad, al cual le dedico el post

El Síndrome de Treacher Collins es una mutación , que afecta las áreas craneofaciales del cuerpo y a si mismo afecta a hombres y mujeres por igual. Una condición genética es causada por la presencia de uno o más genes que no están trabajando como debieran. Los genes son las más pequeñas unidades de información y se deben concebir como marcas o "código" para todo lo que sucede en el cuerpo.

El síndrome de Treacher Collins es muy poco conocido por este nombre y es causado por un cambio en el gene que influencia el desarrollo facial. Esta mutación puede ser heredada directamente de un padre afectado o puede surgir nuevo tanto en el huevo como en el esperma del padre no afectado. Como se dijo anteriormente, afecta las estructuras faciales así como también el corazón y la vías respiratorias . Los dos nombres alternativos más comunes son "disostosis mandibular" y "Síndrome de Franceschetti-Klein". Treacher Collins y Franceschetti y colaboradores eran doctores que describieron pacientes con esta apariencia característica en 1900 y 1949 respectivamente. El nombre que el Dr. Franceschetti le dio a esta condición es "disostosis mandibular", lo que simplemente significa que hay un desarrollo anormal de la mandíbula inferior de la cara.

Este síndrome afecta a las personas desde que nacen caracterizándose por la presencia de paladar hendido, labio leporino, ausencia de pabellones auriculares y las malformaciones los huesos de la cara tales como los pómulos y la mandíbula. Estas pueden ser corregidas con cirugía dependiendo de la severidad de la malformación. Esto a veces con lleva a complicaciones al comer o respirar, especialmente por la noche. Esto se denomina "apnea de sueño". Si se el niño se despierta frecuentemente durante la noche, se torna azul u oscuro por momentos, o tiene dificultades para respirar. Tal vez necesite que se le conecte un monitor durante la noche. Los problemas respiratorios son significativos en el niño y pueden resultar un riesgo en la cirugía. Con la edad y/o luego de las intervenciones quirúrgicas, estos problemas se mejoran. Algunos niños pueden requerir una traqueotomía (un tubo en la garganta para asistir la respiración).

Las características físicas usualmente incluyen: ojos inclinados hacia abajo; cortes en el párpado inferior; los extremos de los ojos se inclinan hacia abajo por el escaso desarrollo de la estructura ósea subyacente del rostro. En la parte del párpado más cercana a la nariz, cerca del "corte", no hay pestañas en ocasiones. El iris puede también tener un "corte", pero esto es menos común. La visión no está afectada generalmente. Los sujetos afectados pueden tener estrabismo (el o los ojos hacia adentro) y pueden requerir anteojos, pero esto no difiere en forma significativa de las personas no afectadas; boca ancha, nariz prominente; mentón pequeño con un agudo ángulo de la mandíbula inferior; orejas mal desarrolladas, malformadas y/o prominentes; y "patillas" (capas de cabello que se extienden en frente de las orejas).Este padecimiento afecta 1 de cada 10.000 nacimientos.


El síndrome es causado por una mutación en un gene del cromosoma 5 que los investigadores han denominado "Treacle”,que es el que influencia el desarrollo facial. Para que sea aparente solo uno de los 2 genes en el cromosoma no debe de estar funcionando bien. Este patrón de herencia es llamado “dominante” y este afecta a los hombres y a las mujeres por igual ( autonómico ). Se ha encontrado una alteración en este gene en muchas familias/individuos con el síndrome. Cada familia presenta una alteracion diferente. Puede buscarse el gen entero para encontrar la alteración en cada familia. Es posible que en algunas familias no se halle rápidamente.

En sólo el 40-50% de las familias con un individuo con Síndrome de Treacher Collins hay un padre afectado. Además puede haber otros miembros de la familia afectados. En las familias restantes no hay otra persona afectada. Cuando nadie más tiene el síndrome, esta condición ha ocurrido como resultado de una "mutación" espontánea.

El padre en cuya célula ha ocurrido esta mutación es normal y saludable y no tiene forma de saber que esto ha sucedido. No hay nada en la historia clínica o en el embarazo de estos padres que nos dé una señal de la razón por la cual esto se produjo. No se puede identificar la causa en familias individuales. Hay algunas condiciones de herencia dominantes en las cuáles se asocian nuevas mutaciones con la edad del padre si es muy avanzada. Esto ha sido demostrado en el Síndrome de Treacher Collins, pero no en otros desórdenes. Hay muchas parejas jóvenes que tienen niños con Síndrome de Treacher Collins y que han ocurrido como resultado de una mutación nueva.

La mayoría de las personas con Síndrome de Treacher Collins tienen un desarrollo e inteligencia normales. Puede haber una pequeña demora en el desarrollo, pero no se conoce si es real o si está relacionada con la pérdida de la audición. La pérdida de audición debe detectarse lo antes posible para permitir el desarrollo del lenguaje. Este síndrome es una condición altamente variable.


Algunos de los individuos están afectados con manifestaciones severas de las muchas de las características típicas y otros pueden estar afectados sólo en forma suave, al punto de haber escapado a los diagnósticos. A algunos padres levemente afectados se les puede diagnosticar el síndrome luego del nacimiento de un niño afectado. Un individuo levemente afectado tiene la posibilidad de tener un hijo severamente afectado, por lo que todos los parientes cercanos deben ser examinados. Los individuos con Treacher Collins se parecen entre sí, pero cada uno tiene sus propias características ya que, después de todo, cada persona está hecha de miles de genes y no sólo el gen del síndrome de Treacher Collins. Los otros genes influencian también la apariencia.
Los niños sin anormalidades físicas pueden tener demoras en el desarrollo. Cuando esto sucede, puede o no estar relacionada con el síndrome. Puede derivarse de una falta de oxígeno en el recién nacido si hay problemas respiratorios. Los niños con esta condición pueden hacer todo lo que los demás niños hacen.

La gran mayoría de padres no afectados tienen un solo niño afectado. Es probable que este hallazgo sea el resultado de las probabilidades de comprobación. Antes de que se use con regularidad la cirugía, era menos probable que los individuos severamente afectados se casen y tengan hijos, principalmente por razones sociales. Sin embargo, las personas que se casaron eran los individuos levemente afectados a quienes, en muchos casos, no se les diagnosticó el síndrome hasta luego del nacimiento de un hijo más severamente afectado. Parecía como que las generaciones sucesivas estaban más afectadas. Para afirmar algo así, se necesitan acumular más datos.

También se puede considerar hacer un diagnóstico prenatal que puede hacerse por muestreo de vellosidades coriónicas “ CVS “entre las semanas 10 _ a 12 de embarazo, o a través de amniocentesis entre las 14 y las 18 semanas. Se debe consultar a un especialista en genética o a un obstetra para determinar cuál es el método más adecuado.

Además en las semanas 18 a 20 del embarazo se puede utilizar ultrasonido de alta resolución realizado en un centro que haya un especialista adecuado. Un sonograma puede a veces identificar un mentón pequeño y orejas pequeñas, pero el diagnóstico por ultrasonido no es definitivo y puede que no se identifique a un feto levemente afectado.
Sólo existe un tratamiento sintomático, con la corrección quirúrgica de las alteraciones faciales, y la ortodoncia. Se debe instaurar una ayuda para la sordera tan precoz como se pueda. La prevención sólo se puede realizar mediante el asesoramiento genético y el diagnóstico prenatal.

Se pude utilizar como tratamiento la cirugía que debe contar con especialistas tales como: cirujanos plásticos con especial entrenamiento en cirugías reconstructivas; neurocirujanos; especialistas en oídos, nariz y garganta (ENT); oftalmólogos; patólogos en habla; especialistas en genética; audiólogos; ortodoncistas; trabajadores sociales y un pediatra con experiencia en el tratamiento de problemas cráneofaciales. Hay otros pediatras con experiencia en estas áreas que aunque no trabajen en centros cráneofaciales, pueden proveerle información y ayuda.

En el área de la odontología, puede afectar muchísimo, pues ya que este síndrome afecta toda el área de la mandíbula y huesos malares (pómulos). Se le debe de hacer un estudio a la persona que presenta este síndrome, para ver que tipo de deficiencia traerá y si esto repercute en sus piezas dentales. Por ejemplo muchos pacientes con labio leporino no presentan el hueso que sostiene los dientes y si no se trata a tiempo los dientes se caen, hay que hacer cirugía para reconstruir o poner una prótesis. Al igual pacientes con paladar hendido. Muchos de estos problemas son tratables pero se deben de tomar todas las medidas de precaución, además de practicar los estudios necesarios para ayudar a la persona.

Referencias

Charkins, H. 1996. Children with Facial Difference: A Parent's Guide. MSW. Published by Woodbine House.

Gladwin AJ, Dixon J, Loftus SK et al: Treacher Collins syndrome may result from insertions, deletions or splicing mutations, which introduce a termination codon into the gene. Hum Mol Genet 1996; 5: 1533–1538.

Rovin S, Dachi SF, Borenstein DB, Cotter WE: Mandibulofacial dysostosis, a familial study of five generations. J Pediatr 1964; 65: 215–221. |

Links

The National Craniofacial Association

Definición

Genética y Treacher - Collins