31 de octubre de 2009

Ataxia de Friedreich






cortesía de hispataxia.com

La Ataxia de Friedreich es una enfermedad multi-sistémica y progresiva que afecta principalmente el sistema nervioso, al corazón, y al páncreas. La ataxia hace referencia a la pérdida de coordinación, un caminar inseguro, habla enlentecida, [ Harding 1981, 1993]. y otros síntomas que normalmente aparecen entre las edades de 5 a 15 años. Estos síntomas reflejan la muerte neuronal en ciertas regiones del sistema nervioso. La mayoría de los afectados experimenta un agrandamiento del corazón [ Harding y Hewer 1983], y pérdida progresiva del control muscular que lleva a la incapacidad motora y a la necesidad de utilización de una silla de ruedas.   Por lo menos del 10 al 20 % desarrollan diabetes mellitus o intolerancia a los hidratos de carbono. La ceguera y la sordera también son corrientes. La mayoría de las personas jóvenes afectadas con esta enfermedad mueren en la madurez temprana.


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La Ataxia de Friedreich es la ataxia heredada más común con una incidencia de 1/50.000 en las poblaciones europeas (la frecuencia portadora es de 1/120).   Esta enfermedad es causada por mutaciones en el gene FRDA situado en el cromosoma 9 que codifica la proteína Frataxina,   la cual se da por una extensión en la repetición del trinucleótido (GAA)  en el primer intrón del gene de la frataxina. [Campuzano 1996].   

Actualmente existe  prueba prenatal para él diagnostico de la  enfermedad,   ya que el riesgo para los hijos de  padres  portadores  de presentar la   enfermedad es del  25%. 



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Características de la enfermedad.

La ataxia de Friedreich (FRDA) es caracterizada por ser una ataxia lentamente progresiva,  la cual tiene su inicio generalmente antes de los de 25 años, [ Harding 1981 ]  esta asociada típicamente a los reflejos presionados del tendón, disartria, respuestas de Babinski, pérdida de sentidos de la posición y de la vibración,  y de cardiomiopatía [ Geoffroy  1976 ]
                                                                                                
La Causa Genética

En 1996, un grupo internacional de científicos, con la cooperación de pacientes y familias con Friedreich y sus médicos, identificó el gene, lo clonó, y descifró su secuencia. El gen (llamado X25) lleva las instrucciones para producir una proteína que, previamente, no se conoció.  La proteína fue llamada frataxina.   (Campuzano 1996)

La mutación se halla en la repetición anormal de aminoácidos de la moléculas de Frataxina,  los sujetos sanos tienen alelos, que contienen entre 6 y 36 tripletes GAA, mientras que los alelos de los sujetos afectados por ATAXIA DE FRIEDREICH contienen de 90 a 1700. (Campuzano 1996)    

Esto interfiere en la transcripción de la información creando, a partir de 27 tripletes, una hiperexpansión inestable de una repetición GAA de triplete en el primer intrón del gene de la frataxina, esto se encuentra en 98% de los cromosomas de ATAXIA DE FRIEDREICH. Los alelos estables con más de 27 tripletes son interrumpidos por unidades GAGAA  (Montermini 1997)  (llamados hexanucleotidos), mientras los alelos ininterrumpidos con 34 o más tripletes pueden hiperexpanderse. Los alelos expandidos muestran inestabilidad en la división de las células (Meiosis y mitosis), o sea una masiva pérdida neuronal.

Se han encontrado repeticiones de este alelo (Homocigóticos) en pacientes que no cumplen el criterio de diagnóstico de ATAXIA DE FRIEDREICH (síndrome de Friedreich atípico).

Los pacientes con dos expansiones pequeñas (<250 tripletes) es probable que tengan el inicio más tardío (Inicio Tardío de la Ataxia de Friedreich, LOFA). La progresión de la enfermedad es más lenta.  

La Ataxia de Friedreich con Reflejos Retenidos (FARR) es una variante clínica asociada con expansiones más pequeñas en algunos estudios, pero no en otros.     (Dürr  1996). 

Función de la frataxina:

La frataxina desempeña un papel importante en la la transferencia de electrones, participando en la cadena respiratoria, siendo importante en la producción de energía en la mitocondria. En caso de ataxia de Friedreich, existe una disminución en esta proteína, como demuestran biopsias de tejido endocárdico. Esto va a provocar que el hierro no se incorpore de forma correcta en un cluster con un átomo de azufre, teniendo como consecuencia una disminución en la producción de energía, así como un aumento en los radicales libres, derivada de la acumulación de hierro. Este aumento del hierro en la mitocondria viene determinado, según algunos autores, por las alteraciones en la cadena respiratoria y por los trastornos en los cluster. Esto se traducirá en una deficiencia en la función mitocondrial y un aumento del estrés oxidativo, lo cual daña a la célula. A este respecto, hay que señalar, en individuos que presentan ataxia de Friedreich existe una deficiencia significativa en la producción de ATP y de oxigenación celular en el músculo esquelético después de realizar ejercicio.


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Los estudios realizados en ratones sobre la deficiencia absoluta en la concentración de esta proteína, muestran que es responsable de la muerte temprana de embriones sin que existan datos de una acumulación de hierro. Los datos anteriores indican que esta proteína juega un papel muy importante en el desarrollo embrionario, siendo poco probable que la acumulación de hierro sea una de las primeras manifestaciones patológicas. Esto puede ser una de las razones por las que no se ha identificado ningún individuo humano en los que no exista ninguno de los dos alelos; siempre se ha encontrado producción de frataxina, aunque la concentración sea menor a la normal.



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La variabilidad clínica de pacientes de Ataxia de Friedreich puede ser explicada en parte por diferencias en tamaños de la expansión genética, pero los fenómenos de mosaicismo (repetición de partes de un cromosoma), factores medioambientales y genes modificadores también pueden contribuir. Por consiguiente, es importante dar énfasis a que en un individuo no se puede predecir la edad de inicio ni la severidad de la enfermedad basándose en los tamaños de la expansión del daño genético. (Montermini 1997)

Diagnóstico


La mayoría  de pacientes con Ataxia de Friedriech (FRDA) presentanb mutaciones identificables en el gene de X25/FRDA   ( en el locci  9q13),  y se considera que tienen  FRDA1.   Raramente menos de un 1% de los pacientes que cumplen con los criterios establecidos para el diagnóstico  clínico de la enfermedad no presentan mutaciones identificables en el gene X25/FRDA (Dürr  1996 ,  Schols  1997)

Tratamiento

Por el momento, existen tratamientos sintomáticos y preventivos que evitan las contracciones y los espasmos musculares y otras complicaciones,  pero no existe una cura,  en la actualidad se están realizando diferentes tipos de investigaciones con los antioxidantes  y los radicales libres que prometen en un futuro cercano encontrar un tratamiento para esta enfermedad.

Diagnosis clínica

Los criterios de diagnóstico clínicos para FRDA fueron establecidos por Geoffroy en 1976 y refinados por Harding en 1981

Criterios obligatorios para FRDA:

  • Ataxia progresiva del paso y de los miembros.
  • Reflejos ausentes en las piernas.
  • Inicio antes de la edad 20 añoso antes de la edad 25 años.
  • Disartria, disminución del sentido y/o del sentido en miembros más bajos, debilidad de la posición de la vibración del músculo.
  • Herencia recesiva  Autosómica 
  • Velocidad de la conducción en nervios motores de > 40 m/s con el potencial de acción sensorial reducido o ausente.
Resultados adicionales descritos por Harding [ 1981 ]:

Muestras presentes después de cinco años del inicio: disartria, areflexia, debilidad piramidal de las piernas, respuestas plantar del extensor, y pérdida distal de sentido de la posición común y de la vibración

Muestras frecuentes: escoliosis, pies cavos, cardiomiopatia del tipo no-obstructor hipertrófico, nistagmo óptico, sordera, intolerancia de la glucosa, o diabetes

Otros posibles genes:

Aunque se ha señalado que el gen FRDA es el único del que se tienen evidencias de su participación en la ataxia de Friedreich, se han realizado otros estudios, en los cuales se encontró, mediante el uso de marcadores, la presencia de un gene  similar al FRDA, el cual causa también ataxia autosómica recesiva, que presenta una localización en el loci 9p11-p23. Estos autores han denominado a este gene como FRDA226.  ( Zuil & Martínez, 2008 )

Implicaciones en el ámbito  familiar  en caso del  diagnostico de Ataxia de Friedreich

Una vez diagnosticada la enfermedad es recomendable tener en cuenta  los siguientes consejos:

l-. No se debe ocultar ninguna información sobre la enfermedad al niño enfermo;  él es el afectado, y es él, mejor que nadie, quien debe conocer el curso y pronóstico de la enfermedad, para poder afrontar de la mejor forma posible los obstáculos con los que va a tener que enfrentarse.

2-. Investigar  sobre asociaciones relacionadas con la Ataxia de Friedreich lo que le permitirá a la familia:

a-. Información y orientación tanto a enfermos como a familiares.
b-. Integración social de los afectados.
c- Contactos con asociaciones de enfermedades afines.
d- Información acerca de las investigaciones realizadas.

3-. Informar a los  familiares acerca de la enfermedad que padece el niño,  ya que por el carácter hereditario de la misma, es aconsejable que los demás miembros de la familia  se realicen pruebas para detectar la posible transmisión de ésta enfermedad a los futuros hijos.

Para los padres y la familia es de vital importancia adaptarse y entender que la ataxia de Friedreich por ser una enfermedad degenerativa el niño enfermo,  tendrá con el tiempo que usar la silla de ruedas.   Es muy complejo el paso a la silla de ruedas, tanto a nivel psicológico, como en lo referente a su funcionalidad y correcta utilización. (Crick 1990):

Sitios para visitar

The Friedreichs Ataxia Research Alliance (FARA)
http://www.curefa.org/

Para leer más

Berger, P.  Morales, F.   1999  Mutaciones Inestables:  causa de algunas enfermedades neurológicas hereditarias.   Acta Medica Costarricense  41(2): 7-13

Campuzano V, Montermini L, Moltó MD,  (1996) Friedreich's ataxia: autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion. Science 271:1423-7

Campuzano V, Montermini L, Lutz Y,  (1997) Frataxin is reduced in Friedreich ataxia patients and is associated with mitochondrial membranes. Hum Mol Genet 6:1771-80  

Claus D, Harding AE, Hess CW,  (1988)  Central motor conduction in degenerative ataxic disorders: a magnetic stimulation study.  J Neurol Neurosurg Psychiatry 51:790-5

Cossée M, Campuzano V, Koutnikova H, (1997a)  Frataxin fracas. Nat Genet 15:337-8

Crick   M.   (1990)  Living with  Ataxia,   Second  Edition,  Appleton & Lange, New York, USA,  p. 250-350

Dürr A, Cossée M, Agid Y,  (1996) Clinical and genetic abnormalities in patients with Friedreich's ataxia. N Engl J Med 335:1169-75 

Ell J, Prasher D, Rudge P (1984) Neuro-otological abnormalities in Friedreich's ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 47:26-32 

Epplen C, Epplen JT, Frank G,  (1997) Differential stability of the (GAA)n tract in the Friedreich ataxia (STM7) gene. Hum Genet 99:834-6 ]

Fernández AM, de la Vega AG, Torres-A.  (1998) Insulin-like growth factor I restores motor coordination in a rat model of cerebellar ataxia   Proc Natl Acad Sci  U S A 95:1253-8

Geoffroy G, Barbeau A, Breton G,  (1976) Clinical description and roentgenologic evaluation of patients with Friedreich's ataxia. Canad J Neurol Sci 3:279-86 

Harding AE (1981) Friedreich's ataxia: a clinical and genetic study of 90 families with an analysis of early diagnostic criteria and intrafamilial clustering of clinical features. Brain 104:589-620

Harding AE (1993) Clinical features and classification of inherited ataxias. Adv Neurol 61:1-14

Zuil. J. C, Martínez C. ( 2008 ).   Diagnóstico molecular en la ataxia de Friedreich.  En línea.  Disponible en:
http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/872/1/Diagnostico-molecular-en-la-ataxia-de-Friedreich.html

Otros recursos en la  WEB

http://espanol.ninds.nih.gov/trastornos/ataxia_de_friedreich.htm

http://www.neurorehabilitacion.com/ataxia_de_friedreich.htm

http://iier.isciii.es/er/prg/er_bus2.asp?cod_enf=208

http://enfermedadesraras.wordpress.com/2007/12/16/ataxia-de-friedreich/

http://humano.ya.com/hispataxia/NEWS/G22-RUST.htm

http://www.hispataxia.es/FOLLFA/09-LOCAL.htm

http://www.nature.com/nchembio/journal/v2/n10/full/nchembio1006-512.html