29 de diciembre de 2007

Alteraciones y mutaciones en la mitocondria y sus enfermedades relacionadas

Las enfermedades mitocondriales son resultado de la falla de las mitocondrias, las cuales son las principales responsables de la creación de la energía del cuerpo necesaria para mantener la vida y apoyar el crecimiento, cuando fallan se genera cada vez menos energía en el interior de la célula, puede entonces presentar lesión celular o incluso la muerte de la célula, así como atrofias o distrofias musculares.


Las mitocondrias son organelas pequeñas, aproximadamente del tamaño de una bacteria, que se encuentran presentes en el citoplasma de las células eucariotas, y cuya función principal es la producción de la mayor parte de la energía celular en forma de ATP. Las etapas finales de esta generación de energía se producen mediante el sistema de fosforilación oxidativa, formado por cinco complejos multienzimáticos localizados en la membrana interna mitocondrial y cuyas subunidades proteicas están codificadas en los dos sistemas genéticos celulares, el nuclear y el mitocondrial. La alteración de la síntesis de ATP puede dar lugar a una serie de trastornos que se conocen genéricamente como enfermedades mitocondriales. Las enfermedades de las mitocondrias parecen ocasionar el mayor daño a las células del cerebro, corazón, hígado, músculo esquelético, riñón, así como sistemas endocrino y respiratorio.


Defectos del metabolismo Mitocondrial

El descubrimiento hace bastante tiempo de la existencia de un genoma mitocondrial abrió un nuevo campo en la patología. La mitocondria es al organela celular donde se obtiene la mayor cantidad de ATP en procesos de oxidación de los distintos substratos: lípidos, acetil coenzima A (proveniente de la decarboxilación oxidativa del piruvato). Hay fosforilación a nivel de substrato en el ciclo de Krebs, pero la vía principal es el acoplamiento de la reoxidación de cofactores vitamínicos reducidos a la síntesis de ATP en la cadena de transporte de electrones. La oxidación de los ácidos grasos a Acetil coenzima A ocurre exclusivamente en la mitocondria.
Se sabe desde hace mucho que en algunas enfermedades musculares hay acumulación de material lipídico en las fibras musculares de los pacientes afectados. Actualmente se considera que esto responde a la deficiencia del transporte de residuos de ácidos grasos por baja disponibilidad de carnitina o por fallas en las palmitoil transferasas I o II, aunque no se ha descartado la posibilidad que haya otras enfermedades con acumulos lipídicos que tengan una causa distinta a la deficiencia del sistema de transporte de lípidos al interior de la mitocondria. También se han descrito deficiencias del transporte de los otros substratos para la oxidación mitocondrial, como el ingreso de ácido pirúvico (monocarboxilato translocasa) o su utilización (piruvato deshidrogenasa, piruvato carboxilasa). La beta oxidación de los ácidos grasos también puede estar alterada.

Defectos en la cadena respiratoria


La cadena respiratoria está constituida por al menos 67 péptidos, y entre 11 y 13 de ellos son codificados por el ADN mitocondrial (ADNmt). La mitocondria tiene sistemas de traducción y transcripción propios, pero la gran mayoría de los constituyentes de la cadena respiratoria se sintetizan fuera de la mitocondria y deben ser incorporados a ella por sistemas de transporte complejos. La transmisión de las alteraciones se ve complicada por la posibilidad de herencia maternal, no mendeliana de ADNmt, y por la alta velocidad de replicación y mutación del cromosoma mitocondrial. De un modo muy general, la cadena respiratoria consta de 4 complejos, de los cuales hay dos dispuestos en paralelo (complejos I y II) y dos en serie, tanto entre sí como con los complejos I y II (complejos III y IV).
Desde un punto de vista estrictamente fisiopatológico, existen 4 mecanismos posibles de daño:

1. Alteración del grupo prostético (en la enfermedad de Menke hay una concentración de cobre muy disminuida, y la actividad de la citocromo c oxidasa está muy bajo lo normal en el cerebro y posiblemente otros tejidos)


2. Alteración de la traducción - transcripción del ADNmt (aunque no se han descrito patologías por esta causa, la herencia maternal en algunas encefalomiopatías hace sospechar su existencia)

3. Alteración de la traducción-transcripción de ADN nuclear.

4. Alteración del procesamiento post traslacional de las subunidades proteicas (las deficiencias de: sistemas de acoplamiento de los precursores de las subunidades proteicas con receptores de la membrana celular externa, la traslocación de este complejo, el ensamblaje de las subunidades en la membrana mitocondrial interna, conducirían a deficiencia enzimática).

A continuación se describen las patologías más conocidas de los distintos complejos de la cadena de transporte de electrones. En algunos pacientes en estudio se han encontrado enfermedades donde el cuadro era predominantemente muscular, con intolerancia al ejercicio y debilidad. El comienzo era en la infancia o inicios de la adolescencia. Otros casos correspondían a una encefalomiopatía, con enfermedades tales como:


a) Demencia:
Enfermedad del Sistema Nervioso Central que se caracteriza por la aparición de múltiples síntomas o síndromes debido a la pérdida de las funciones superiores del Sistema Nervioso Central, aparecen síntomas tales como: alteraciones en la memoria inmediata y retrógrada, orientación, lenguaje, escritura, cálculo, alteración del pensamiento, capacidad de ejecución). Este déficit está determinado bien por la disfunción neuronal, o por la muerte de estás neuronas. Esta enfermedad o pérdida global de funciones tiene un curso progresivo e interfiere en las actividades de la persona, así como en su relación social y laboral.


b) Atrofia óptica:
La atrofia del nervio óptico es una incapacidad permanente de la vista causada por daños al nervio óptico. La atrofia puede variar desde parcial, cuando algunos de los axones en la fibra nerviosa se encuentran dañados, hasta profunda, cuando lo están la mayoría. Puede afectar a un ojo o a los dos y también puede ser progresiva, dependiendo de la causa. Las áreas del ojo más vulnerables son las correspondientes a la zona central de la retina, la zona responsable de los detalles y el color (mácula).


c) Miopatía mitocondrial:
es decir enfermedades del músculo mitocondrial, infantil fatal familiar, con compromiso muscular y hepático. El componente mitocondrial alterado es la citocromo c oxidasa, con ausencia de los citocromos a3 y b. Un primo de las afectadas mostró también deficiencia mitocondrial hepática. La miopatía mitocondrial infantil benigna parece corresponder a una deficiencia transitoria de la citocromo c oxidasa.


d) En la enfermedad de Menkes (tricopoliodistrofia) se encuentra un desorden recesivo ligado al cromosoma X, que se caracteriza por crisis de comienzo temprano en la infancia, regresión del desarrollo, anormalidades del pelo, arterias tortuosas, huesos frágiles, hipopigmentación (defectos oculares) e inestabilidad de la temperatura. Los afectados fallecen antes de los tres años de edad. Los hallazgos bioquímicos incluyen niveles plasmáticos deprimidos de cobre y ceruloplasmina, que se han atribuido a un transporte intestinal deficiente de cobre. Algunos síntomas podrían corresponder a deficiencias secundarias de las cuproenzimas, tales como la citocromo c oxidasa.

e) Se ha informado de pacientes con oftalmoplegia externa progresiva y miopatía mitocondrial, que presentan ausencia total de citocromo c oxidasa a la unión de anticuerpos específicos.

f) La encefalomiopatía necrotizante sub aguda o enfermedad de Leigh
se caracteriza por anormalidades respiratorias, grito débil, dificultades para alimentarse, visión y audición defectuosas, ataxia (inhabilidad de controlar voluntariamente los movimientos musculares, degeneración del cerebelo y otras partes del sistema nervioso), debilidad, deterioro intelectual y crisis convulsivas. El comienzo es en la infancia temprana, aunque algunos afectados se desarrollan normalmente por algunos meses, la muerte ocurre a los pocos años de edad. La autopsia revela lesiones simétricas bilaterales focales desde el tálamo al puente, que comprometen las olivas inferiores y las columnas posteriores de la médula espinal.


g) En la enfermedad de Alper (poliodistrofia progresiva esclerosante)
también se ha descrito deficiencia de la citocromo c oxidasa.
Hay evidencia de patologías que comprometen múltiples citocromos, y que aparecen ligadas al cromosoma X. Así, un caso de miopatía mitocondrial, con cardiopatía y neutropenia cursaba con defectos de los citocromos c1, c, b y aa3.

Es pertinente comentar que las patologías mitocondriales con compromiso predominante de la cadena de transporte de electrones, que afectan el músculo tanto como al sistema nervioso central.

Para comprender cuáles son las causas de trastornos asociados don defectos en la mitocondria, primero debemos comprender que es lo que ocurre en el interior de la mitocondria.

Enfermedades Asociadas con mutaciones en el ADN Mitocondrial


Como las proteínas componentes de los complejos multienzimáticos de la cadena respiratoria y fosforilación oxidativa están codificadas tanto en el ADN nuclear como en el mitocondrial, estas enfermedades pueden estar causadas por mutaciones en los genes de ambos sistemas genéticos. Sin embargo, habitualmente se conoce con el nombre de enfermedades mitocondriales a los daños producidos en el ADNmt, que presentan un tipo de herencia materna. Las manifestaciones clínicas de estas enfermedades son muy variadas, entre los mas comunes están: demencia, desórdenes motores, intolerancia al ejercicio, accidentes cerebro-vasculares, convulsiones, oftalmoplegia, retinopatía pigmentaria (severa disminución de la agudeza visual y en muchas ocasiones conlleva a la ceguera, esta enfermedad es causada por la degradación de la retina), atrofia óptica, ceguera, sordera, cardiomiopatía, disfunciones hepáticas y pancreáticas, diabetes, falta de crecimiento, anemia sideroblástica, pseudo obstrucción intestinal, nefropatías (movilidad anormal del riñón), estatura corta, acidosis metabólica y otros más secundarios.

En general, son trastornos multisistémicos que afectan fundamentalmente a los tejidos y órganos que mas dependen de la energía mitocondrial (sistema nervioso central, músculo cardiaco y esquelético, riñones y sistema endocrino). Sin embargo, al estar las mitocondrias presentes en todos los tejidos, otros muchos órganos pueden estar implicados en estos síndromes tan heterogéneos. De hecho, una de las pistas que conduce a la sospecha de enfermedad mitocondrial es la implicación de muchos órganos diferentes. Otros caracteres morfológicos y bioquímicos que suelen estar asociados a enfermedades mitocondriales son la presencia de fibras rojo-rasgadas (acumulación de mitocondrias anormales en tamaño y número) en biopsias musculares teñidas con tricromo de Gomori, la presencia de fibras no reactivas a la tinción histoquímica de la citocromo c oxidasa, y defectos en uno o varios complejos de la cadena respiratoria. Sin embargo, algunas enfermedades claramente mitocondriales no presentan estos caracteres tan típicos de los trastornos mitocondriales, especialmente en pacientes en edad pediatrica.
Dada la variedad de las manifestaciones clínicas, morfológicas y bioquímicas presentes en las enfermedades mitocondriales, su clasificación se basa en las características moleculares y genéticas de las mutaciones.

Esquema de la organización del genoma mitocondrial


Así, las enfermedades mitocondriales se pueden dividir en dos grandes grupos: Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales y enfermedades debidas a reorganizaciones del ADNmt. A continuación se hace una relación de las enfermedades comunes asociadas a estos tipos de mutaciones.


Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales


Debido al alto índice de mutación del ADNmt es posible encontrar un gran número de mutaciones puntuales. Sin embargo, la mayor parte de éstas van a ser mutaciones silenciosas que no van a causar ningún tipo de defecto. Para que una mutación pueda ser considerada como patológica se requiere que cumpla los criterios: que se encuentre en familias afectadas de poblaciones étnicas diferentes, que exista una correlación entre el porcentaje de la mutación y el fenotipo, que segregue junto con el fenotipo y que afecte a una base muy conservada evolutivamente. Se han encontrado más de 50 mutaciones puntuales que se localizan en los tres tipos de genes codificados en el ADNmt.


Neuropatía óptica hereditaria de Leber.

La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) fue la primera enfermedad humana heredada por vía materna que se asoció con una mutación en el ADNmt. Está caracterizada por una ceguera bilateral aguda o subaguda, originada por atrofia del nervio óptico, que aparece en la segunda o tercera década de la vida y que afecta más a hombres que a mujeres. Normalmente, los pacientes solo tienen afectada la visión, pero en algunos casos puede ir acompañada de anormalidades en la conducción cardiaca, ataxia cerebelar, neuropatía periférica que puede ser:

* Sensorial: pérdida de protección

* Motora: pérdida del tono muscular, atrofia, deformidades.

* Autonómica: ausencia de suduración = fisuras.

Son muchas las mutaciones puntuales que se han asociado con esta enfermedad, pero solamente 3 de ellas, las localizadas en los nucleótidos 11.778, 3.460 y 14.484. Todas estas mutaciones están localizadas en genes estructurales.La mayor predominancia de la enfermedad en hombres sugiere que puede existir alguna influencia de un gene nuclear situado en el cromosoma X, y de hecho, se han encontrado muchas de estás enfermedades en la población filandesa.

Síndrome de neuropatía, ataxia y retinitiopatía pigmentaria (NARP).


Este síndrome, caracterizado por una debilidad muscular, retraso en el desarrollo, neuropatía sensorial (pérdida de protección), convulsiones, ataxia, demencia y retinopatía pigmentaria (severa disminución de la agudeza visual) y se ha asociado a un cambio Timina Guanina en el nucleótido 8.993 de la subunidad 6 de la ATPasa.


Síndrome de Leigh de herencia materna (MILS)

El síndrome de Leigh es una enfermedad muy variada con trastornos degenerativos en muchas partes del organismo, que aparece en el primer año de vida. Es una enfermedad muy devastadora que se caracteriza por disfunciones del tallo cerebral y de los ganglios basales, desmielinización, regresión psicomotora, retraso en el desarrollo, convulsiones, ataxia, neuropatía periférica. La presencia de lesiones necróticas cerebrales focales en el tálamo, tallo cerebral y núcleo dentado confirman el diagnóstico. Es producida por la mutación Timina Guanina en el nucleótido 8.993, pero con un porcentaje de la mutación por encima del 90%. Formas menos severas de esta enfermedad se han asociado con un cambio en la misma posición del ADNmt. Asimismo, se ha descrito por primera vez una mutación en el gene nuclear de la subunidad flavoproteica de la succinato deshidrogenasa del complejo II que causa un defecto en la cadena respiratoria mitocondrial. Esta mutación produce un cambio Citosina Timina en el nucleótido 1684. Este síndrome puede estar causado también por mutaciones en otros genes nucleares que codifican subunidades de la piruvato deshidrogenasa.


Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de accidentes cerebro-vasculares (MELAS).


Este síndrome se ha asociado en el 90% de los casos con una mutación (Adenina Guanina) en la posición 3.243 del genoma mitocondrial. MELAS está caracterizado fundamentalmente por accidentes cerebro-vasculares que provocan una disfunción cerebral subaguda y cambios en la estructura cerebral, acidosis láctica y/o presencia de fibras rojo-rasgadas. Estos caracteres pueden ir acompañados también de encefalomiopatía (trastorno del encéfalo, encargado de la regulación, coordinación y control de todos los procesos orgánicos y de la dirección de las relaciones con el mundo exterior) con convulsiones generalizadas, dolor de cabeza, sordera y demencia. La mutación principal, en la posición 3.243, se ha relacionado también con otras enfermedades muy distintas como oftalmoplegia progresiva externa, cardiomiopatías e incluso con diabetes y sordera, por lo que la relación genotipo-fenotipo no es muy fija.


Síndrome de epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas (MERRF)

MERRF es un síndrome de herencia materna caracterizado por epilepsia, debilidad muscular, ataxia, convulsiones generalizadas y miopatía mitocondrial con presencia de fibras rojo-rasgadas. Otros síntomas menos comunes son demencia, sordera, neuropatía, atrofia óptica, fallo respiratorio y cardiomiopatía. Puede aparecer tanto en la infancia como en edad adulta y es de curso progresivo. El 80-90% de los casos de MERRF están asociados con la presencia de una mutación Adenina Guanina en la posición 8.344 del gen del ARN de la mitocondria. Recientemente, se ha demostrado utilizando híbridos transmitocondriales (células r0 repobladas con mitocondrias con la mutación 8.344) que la mutación produce una disminución de la síntesis de proteínas mitocondriales.

Otras enfermedades asociadas a mutaciones puntuales en el ADNmt.

Además de las mutaciones puntuales descritas anteriormente, se ha encontrado un buen número de mutaciones puntuales asociadas a otros muchos síndromes. Entre ellos, la diabetes de herencia materna con sordera que afecta a 15% de la población diabética, las cardiomiopatías de herencia materna; LHON y distonía , la sordera de herencia materna; anemia; deficiencia fatal de la cadena respiratoria infantil, entre otras. Se está estudiando el papel que puede jugar el daño en el ADNmt en enfermedades neurodegenerativas como Parkinson y Alzheimer. Asimismo, se está investigando la posible relación de la inefabilidad masculina con daños en el ADNmt debido a la dependencia que tienen las reacciones de movilidad de los espermatozoides de la función de la cadena respiratoria.

Enfermedades asociadas a reorganizaciones del ADNmt

Algunos pacientes con enfermedades que afectan al sistema de fosforilación oxidativa presentan mutaciones originadas por reorganizaciones del ADNmt. Este tipo de mutaciones, al contrario que las mutaciones puntuales, suelen ser espontáneas aunque hay descrito algún caso de herencia materna. Hasta el momento se han descrito varios cientos de reorganizaciones del ADNmt. Son heteroplásmicas y pueden aumentar la gravedad con la edad. Se han descrito una amplia variedad de síndromes clínicos, algunos de los cuales se describen a continuación.


Síndromes de oftalmoplegia externa progresiva (PEO).

La oftalmoplegia externa progresiva crónica está caracterizada por oftalmoplegia, caída de los párpados y enfermedades musculares. Además, suele ir acompañada de intolerancia al ejercicio y debilidad muscular. En general, es una enfermedad benigna que suele aparecer en la adolescencia o en adultos jóvenes. Aparece de forma esporádica sin historia familiar.


Síndrome de Kearns-Sayre.


El síndrome de Kearns-Sayre es una enfermedad multisistémica progresiva que aparece antes de los 20 años de edad y que está caracterizada clínicamente por PEO y retinopatía pigmentaria. Además suele ir acompañada de otros síntomas como ataxia, defectos musculares de la mitocondria, bloqueo de la conducción cardiaca, elevados niveles de proteína CSF (fluido cerebro espinal) por encima de 100 mg/dl, sordera y demencia, fallos endocrinos y renales.


Síndrome de Pearson.

El síndrome de médula ósea-páncreas de Pearson es una enfermedad de los primeros años de vida que afecta al conjunto de fenómenos que conducen a la formación y maduración de los elementos que componen la sangre (hematopoyesis) y a la función pancreática exocrina.
Los niños afectados suelen morir antes de los 3 años y los que sobreviven suelen desarrollar mas tarde un fenotipo de Kearns-Sayre. Estos pacientes presentan delecciones grandes únicas del ADNmt, en general son esporádicas aunque se ha descrito algún caso de herencia materna. Estos tres síndromes, PEO, Kearns-Sayre y Pearson, tienen en común el presentar grandes delecciones en el ADNmt que suelen aparecer de forma espontánea. En general son delecciones únicas pero también se han descrito delecciones múltiples. En general, están localizadas en el arco grande comprendido entre los orígenes de replicación e incluyen varios genes del ADNmt. La presencia de estas delecciones se detecta con relativa facilidad, son siempre heteroplásmicas, pueden llegar a constituir un porcentaje muy alto de la población de ADNmt y se encuentran en varios tejidos. Su determinación se hace fundamentalmente en biopsias de músculo pero, si la afectación es muy grave, se pueden llagar a detectar también en sangre. Existen otras muchas enfermedades que están asociadas a la presencia de grandes delecciones en el ADNmt. Entre otras se puede mencionar los fenotipos de diabetes, sordera y atrofia óptica; miopatías en general; el síndrome de encefalomiopatía mitocondrial neurogastrointestinal (MNGIE); diabetes mellitus, diabetes insípida, atrofia óptica y sordera (DIDMOAD). Asimismo, existen síndromes que presentan grandes delecciones en el ADNmt que se trasmiten de forma autosómica dominante o recesiva. Esta forma de herencia sugiere la existencia de genes nucleares que pueden afectar a la estructura del ADNmt.

Alteraciones de la cadena respiratoria mitocondrial

Los defectos de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial tienen una presentación clínica muy variada, que puede presentarse tanto en el neonato como en la edad adulta. El inicio de la síntomatología puede incluso producirse en la embriogénesis ocasionando malformaciones congénitas. La afección de estas enfermedades generalmente es multiorgánica siendo esta una de sus principales características clínicas. Sin embargo, existen una serie de trastornos que deben hacer sospechar una enfermedad mitocondrial. Uno de los más comunes es la oftalmoplejía externa progresiva (OEP) donde los pacientes pueden presentar además trastornos cardíacos, retinitis pigmenteria, sordera, afectación del sistema nervioso central y diabetes. Otros pacientes tienen síntomas que afectan predominantemente al músculo esquelético. Se trata de niños con marcada hipotonía en el periodo neonatal, adolescentes con fatigabilidad muscular, episodios de mioglobinuria o con miopatía. El tercer grupo de pacientes presentan síntomas que afectan fundamentalmente el sistema nervioso central. Se trata de enfermos que sufren un deterioro progresivo de sus funciones superiores con accidentes vasculares cerebrales y acidosis láctica (MELAS) o con epilespsia mioclónica (MERRF). También se han identificado como enfermedades mitocondriales a pacientes con atrofia óptica hereditaria de Leber (LHON). Un signo diagnóstico común para muchos de estos síndromes es la presencia de fibras rojo-rotas en la biopsia muscular (ragged red). Las enfermedades mitocondriales son ocasionadas por alteraciones del ADN nuclear o mitocondrial.

La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL)

La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) es una enfermedad de herencia materna caracterizada por la pérdida de la visión central de manera rápida, indolora y bilateral generalmente en varones jóvenes, debido a una atrofia del nervio óptico. La pérdida de visión puede ocurrir rápidamente o progresar lentamente en varios meses, afectando a menudo solo a un ojo, para acabar siendo bilateral en el plazo aproximadamente de un año. Ocasionalmente se asocian defectos de conducción cardíaca y signos neurológicos.
La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) es una enfermedad de herencia materna causada por mutaciones puntuales en genes del ADNmt. La primera mutación (11778) fue descrita por Wallace. En la actualidad han sido descritas en la literatura 15 mutaciones del ADNmt asociadas al NOHL


Referencias

Brown MD, Torroni A, Reckord CL, Wallace DC. Phylogenetic analysis of Leber’s hereditary optic neuropatic mitochondrial DNA’s indicates multiple independent occurrences of the common mutations. Hum Mut 1995; 6: 311-325.


Curtis H, Barnes N. S. 1995 Invitación a la Biología. Médica Panamericana. Madrid. España. pág. 87-105 Larsson NG, Andersen O, Holme E, Oldfors A, Wahlstrom J. Leber’s hereditary optic neuropathy and complex I deficiency in muscle. Ann Neurol 1991; 30: 701-708.

Marín García J, Ananthakrishan R, Goldenthal. 1999. Mitochondrial Dysfunction in Skeletal Muscle of Children With Cardiomyopathy. Current Opinion in Cardiology.
103(2):456-459

Mitochondrial Disease Foundation, Inc, 2002, United Mitochondrial entender, Texas, USA. Consultado 17 Diciembre 2007. Disponible en : http://www.umdf.org/

Newman NJ. Leber’s hereditaly optic neuropathy. Ophthalmol Clin 1993; 4: 431-447.


28 de diciembre de 2007

Síndrome de Treacher Collins


HillTop Family Weekend 2004, un joven que presenta la enfermedad, al cual le dedico el post

El Síndrome de Treacher Collins es una mutación , que afecta las áreas craneofaciales del cuerpo y a si mismo afecta a hombres y mujeres por igual. Una condición genética es causada por la presencia de uno o más genes que no están trabajando como debieran. Los genes son las más pequeñas unidades de información y se deben concebir como marcas o "código" para todo lo que sucede en el cuerpo.

El síndrome de Treacher Collins es muy poco conocido por este nombre y es causado por un cambio en el gene que influencia el desarrollo facial. Esta mutación puede ser heredada directamente de un padre afectado o puede surgir nuevo tanto en el huevo como en el esperma del padre no afectado. Como se dijo anteriormente, afecta las estructuras faciales así como también el corazón y la vías respiratorias . Los dos nombres alternativos más comunes son "disostosis mandibular" y "Síndrome de Franceschetti-Klein". Treacher Collins y Franceschetti y colaboradores eran doctores que describieron pacientes con esta apariencia característica en 1900 y 1949 respectivamente. El nombre que el Dr. Franceschetti le dio a esta condición es "disostosis mandibular", lo que simplemente significa que hay un desarrollo anormal de la mandíbula inferior de la cara.

Este síndrome afecta a las personas desde que nacen caracterizándose por la presencia de paladar hendido, labio leporino, ausencia de pabellones auriculares y las malformaciones los huesos de la cara tales como los pómulos y la mandíbula. Estas pueden ser corregidas con cirugía dependiendo de la severidad de la malformación. Esto a veces con lleva a complicaciones al comer o respirar, especialmente por la noche. Esto se denomina "apnea de sueño". Si se el niño se despierta frecuentemente durante la noche, se torna azul u oscuro por momentos, o tiene dificultades para respirar. Tal vez necesite que se le conecte un monitor durante la noche. Los problemas respiratorios son significativos en el niño y pueden resultar un riesgo en la cirugía. Con la edad y/o luego de las intervenciones quirúrgicas, estos problemas se mejoran. Algunos niños pueden requerir una traqueotomía (un tubo en la garganta para asistir la respiración).

Las características físicas usualmente incluyen: ojos inclinados hacia abajo; cortes en el párpado inferior; los extremos de los ojos se inclinan hacia abajo por el escaso desarrollo de la estructura ósea subyacente del rostro. En la parte del párpado más cercana a la nariz, cerca del "corte", no hay pestañas en ocasiones. El iris puede también tener un "corte", pero esto es menos común. La visión no está afectada generalmente. Los sujetos afectados pueden tener estrabismo (el o los ojos hacia adentro) y pueden requerir anteojos, pero esto no difiere en forma significativa de las personas no afectadas; boca ancha, nariz prominente; mentón pequeño con un agudo ángulo de la mandíbula inferior; orejas mal desarrolladas, malformadas y/o prominentes; y "patillas" (capas de cabello que se extienden en frente de las orejas).Este padecimiento afecta 1 de cada 10.000 nacimientos.


El síndrome es causado por una mutación en un gene del cromosoma 5 que los investigadores han denominado "Treacle”,que es el que influencia el desarrollo facial. Para que sea aparente solo uno de los 2 genes en el cromosoma no debe de estar funcionando bien. Este patrón de herencia es llamado “dominante” y este afecta a los hombres y a las mujeres por igual ( autonómico ). Se ha encontrado una alteración en este gene en muchas familias/individuos con el síndrome. Cada familia presenta una alteracion diferente. Puede buscarse el gen entero para encontrar la alteración en cada familia. Es posible que en algunas familias no se halle rápidamente.

En sólo el 40-50% de las familias con un individuo con Síndrome de Treacher Collins hay un padre afectado. Además puede haber otros miembros de la familia afectados. En las familias restantes no hay otra persona afectada. Cuando nadie más tiene el síndrome, esta condición ha ocurrido como resultado de una "mutación" espontánea.

El padre en cuya célula ha ocurrido esta mutación es normal y saludable y no tiene forma de saber que esto ha sucedido. No hay nada en la historia clínica o en el embarazo de estos padres que nos dé una señal de la razón por la cual esto se produjo. No se puede identificar la causa en familias individuales. Hay algunas condiciones de herencia dominantes en las cuáles se asocian nuevas mutaciones con la edad del padre si es muy avanzada. Esto ha sido demostrado en el Síndrome de Treacher Collins, pero no en otros desórdenes. Hay muchas parejas jóvenes que tienen niños con Síndrome de Treacher Collins y que han ocurrido como resultado de una mutación nueva.

La mayoría de las personas con Síndrome de Treacher Collins tienen un desarrollo e inteligencia normales. Puede haber una pequeña demora en el desarrollo, pero no se conoce si es real o si está relacionada con la pérdida de la audición. La pérdida de audición debe detectarse lo antes posible para permitir el desarrollo del lenguaje. Este síndrome es una condición altamente variable.


Algunos de los individuos están afectados con manifestaciones severas de las muchas de las características típicas y otros pueden estar afectados sólo en forma suave, al punto de haber escapado a los diagnósticos. A algunos padres levemente afectados se les puede diagnosticar el síndrome luego del nacimiento de un niño afectado. Un individuo levemente afectado tiene la posibilidad de tener un hijo severamente afectado, por lo que todos los parientes cercanos deben ser examinados. Los individuos con Treacher Collins se parecen entre sí, pero cada uno tiene sus propias características ya que, después de todo, cada persona está hecha de miles de genes y no sólo el gen del síndrome de Treacher Collins. Los otros genes influencian también la apariencia.
Los niños sin anormalidades físicas pueden tener demoras en el desarrollo. Cuando esto sucede, puede o no estar relacionada con el síndrome. Puede derivarse de una falta de oxígeno en el recién nacido si hay problemas respiratorios. Los niños con esta condición pueden hacer todo lo que los demás niños hacen.

La gran mayoría de padres no afectados tienen un solo niño afectado. Es probable que este hallazgo sea el resultado de las probabilidades de comprobación. Antes de que se use con regularidad la cirugía, era menos probable que los individuos severamente afectados se casen y tengan hijos, principalmente por razones sociales. Sin embargo, las personas que se casaron eran los individuos levemente afectados a quienes, en muchos casos, no se les diagnosticó el síndrome hasta luego del nacimiento de un hijo más severamente afectado. Parecía como que las generaciones sucesivas estaban más afectadas. Para afirmar algo así, se necesitan acumular más datos.

También se puede considerar hacer un diagnóstico prenatal que puede hacerse por muestreo de vellosidades coriónicas “ CVS “entre las semanas 10 _ a 12 de embarazo, o a través de amniocentesis entre las 14 y las 18 semanas. Se debe consultar a un especialista en genética o a un obstetra para determinar cuál es el método más adecuado.

Además en las semanas 18 a 20 del embarazo se puede utilizar ultrasonido de alta resolución realizado en un centro que haya un especialista adecuado. Un sonograma puede a veces identificar un mentón pequeño y orejas pequeñas, pero el diagnóstico por ultrasonido no es definitivo y puede que no se identifique a un feto levemente afectado.
Sólo existe un tratamiento sintomático, con la corrección quirúrgica de las alteraciones faciales, y la ortodoncia. Se debe instaurar una ayuda para la sordera tan precoz como se pueda. La prevención sólo se puede realizar mediante el asesoramiento genético y el diagnóstico prenatal.

Se pude utilizar como tratamiento la cirugía que debe contar con especialistas tales como: cirujanos plásticos con especial entrenamiento en cirugías reconstructivas; neurocirujanos; especialistas en oídos, nariz y garganta (ENT); oftalmólogos; patólogos en habla; especialistas en genética; audiólogos; ortodoncistas; trabajadores sociales y un pediatra con experiencia en el tratamiento de problemas cráneofaciales. Hay otros pediatras con experiencia en estas áreas que aunque no trabajen en centros cráneofaciales, pueden proveerle información y ayuda.

En el área de la odontología, puede afectar muchísimo, pues ya que este síndrome afecta toda el área de la mandíbula y huesos malares (pómulos). Se le debe de hacer un estudio a la persona que presenta este síndrome, para ver que tipo de deficiencia traerá y si esto repercute en sus piezas dentales. Por ejemplo muchos pacientes con labio leporino no presentan el hueso que sostiene los dientes y si no se trata a tiempo los dientes se caen, hay que hacer cirugía para reconstruir o poner una prótesis. Al igual pacientes con paladar hendido. Muchos de estos problemas son tratables pero se deben de tomar todas las medidas de precaución, además de practicar los estudios necesarios para ayudar a la persona.

Referencias

Charkins, H. 1996. Children with Facial Difference: A Parent's Guide. MSW. Published by Woodbine House.

Gladwin AJ, Dixon J, Loftus SK et al: Treacher Collins syndrome may result from insertions, deletions or splicing mutations, which introduce a termination codon into the gene. Hum Mol Genet 1996; 5: 1533–1538.

Rovin S, Dachi SF, Borenstein DB, Cotter WE: Mandibulofacial dysostosis, a familial study of five generations. J Pediatr 1964; 65: 215–221. |

Links

The National Craniofacial Association

Definición

Genética y Treacher - Collins

Sustancias tóxicas presentes en algunas plantas

La palabra “tóxico” deriva directamente del termino griego (Toelkòv), que quiere decir “arco”, refiriéndose al uso de algunas hierbas para envenenar las flechas, con las cuales se mataba con rapidez al enemigo. El papel importante que ejerció el veneno extraído de plantas a través de la historia en las civilizaciones es muy importante. Las propiedades tóxicas y alucinógenas eran y siguen siendo, parte de las tradiciones y la cultura de muchos pueblos a lo largo del planeta.
Las plantas presentan algunas sustancias activas o propiedades activas que son tóxicas y dañinas a los sistemas animales. Los compuestos tóxicos de una planta pueden estar distribuidos por toda la planta así como en las hojas, tallo, corteza y frutos principalmente.
Las sustancias activas de determinadas plantas se pueden clasificar en los siguientes grupos: alcaloides, fitotoxinas, los resinoides y el oxalato de calcio.
Algunas plantas poseen proteínas tóxicas, ácidos orgánicos ( ácido oxálico, y ácido monofluoracético ), los cuales se pueden localizar ya sean en sus vesículas, el citoplasma de células embrionarias entre otros parte funcionales de las plantas. Asimismo pueden inhibir los ciclos vitales como el ciclo de Krebs ya que altera el funcionamiento de los citocromos mitocondriales como los cianógenos ( CN- ).
Los diferentes compuestos secundarios puede correlacionarse hasta cierto punto con el hábitat; así por ejemplo las especies de lugares áridos son a menudo más tóxicas que las de zonas con bosque lluviosos, asimismo se ha comprobado diferentes propiedades tóxicas variarán dependiendo de diferentes factores ambientales como puede ser época del año, acidez del suelo, orientación, entre otros.
En realidad, no se puede precisar la línea de separación de una sustancia, en lo que se refiere a su definición, ya que generalmente ese concepto tiene relación directa con la dosis administrada. De hecho, una planta que contienen sustancias muy activas, puede aplicarse en proporciones medicinales, convirtiéndose en un remedio muy beneficioso para el hombre.

PRINCIPIOS TÓXICOS Y SÍNTOMAS DE INTOXICACIÓN

Son muchas las plantas de las que se provee el hombre como fuente de principios activos de vital importancia para la medicina moderna. Muchas de ellas son tóxicas, sobre todo si no se manejan adecuadamente, pero ello no debe crear motivo de alarma que pueda llevar a su eliminación del entorno, todo lo contrario, debe ser una oportunidad para su mejor conocimiento y utilización. Es importante conocer el potencial tóxico de ciertas plantas y poder apreciar el estrecho margen terapéutico existente en ocasiones entre la dosis medicinal y tóxica. Acá se mencionan algunas de las principales.

1.- ALCALOIDES.- Son sustancias orgánicas de origen vegetal con actividad fisiológica muy intensa en dosis pequeñas. Contienen nitrógeno en su molécula y con frecuencia se presentan combinados con ácidos orgánicos o taninos. Representan entre el 0,1-3% del peso seco de la planta. Su gran actividad exige una gran precaución en su empleo por causar intoxicaciones en muchas ocasiones mortales. Se conocen más de 4000 alcaloides, aunque su presencia probablemente quede reducida a menos del 10% de las especies botánicas. Algunas familias botánicas destacan por su riqueza en alcaloides: buxacáceas, amarilidáceas, euforbiáceas, leguminosas, liliáceas, papaveraceas, ranunculáceas, solanáceas y asteráceas entre otras.


2.-GLUCÓSIDOS.- Son sustancias orgánicas donde la función carbohidrato está formada de 1 o más moléculas de monosacáridos. Están combinados con grupos no azucarados (agliconas). Los glucósidos son fácilmente hidrolizables por la acción de enzimas o ácidos. Están ampliamente distribuidos en las plantas.

GLUCÓSIDOS CIANOGÉICOS.- Son heterósidos de 2-hidroxi nitrilos (amigdalósido, prunasósido, linamarósido, p.ej.) que al hidrolizarse por la acción de enzimas, liberan un azúcar y ácido cianhídrico. El ácido cianhídrico se ha utilizado en dosis bajas como estimulante respiratorio y antiespasmódico. La acción tóxica del ácido cianhídrico se produce al reaccionar con el hierro trivalente de la citocromooxidasa en las mitocondrias, impidiendo la fijación de oxígeno en las células del torrente sanguíneo, las cuales ya no pueden transportarlo, inhibiendo la respiración celular en los tejidos al quedarse con deficiencia del mismo, lo que ocasiona en el organismo la asfixia (sobretodo en los tejidos con alta oxidación metabólica como el SNC y el músculo cardíaco). La sangre venosa adquiere una coloración rojiza brillante por su riqueza en oxígeno (semejante a la arterial), mientras las mucosas y tejidos adquieren una coloración amoratada por su ausencia. Entre los síntomas más característicos en las personas y animales intoxicados están la salivación, los vómitos, dolores abdominales, diarreas, respiración acelerada que cambia a disnea, taquicardia, excitación y posterior postración, parálisis de los miembros, temblor, convulsiones, coma y muerte.


Las plantas del género Brugmansia se utilizan como ornamentales y presentan un efecto alucinógeno importante, en CR la llamamos " Reina de la Noche "

GLUCÓSIDOS CARDÍACOS.- Son heterósidos con actividad cardiotónica (indicados en insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardias supraventriculares y fibrilación auricular). La genina esteroídica tiene un anillo lactónico no saturado pentacíclico (cardenólidos) o hexacíclico (bufadienólidos). Debe evitarse su empleo por el estrecho margen terapéutico, la variabilidad de su concentración en las plantas y por su acumulación en el músculo cardíaco. Los signos de intoxicación (cardíacos y gástricos, con diarrea y gastroenteritis) aparecen a las 4-12 horas de la ingestión de la planta y la muerte puede presentarse entre las 12-24 horas.

SAPONINAS O SAPONÓSIDOS.- Son heterósidos de esteroles (saponósidos esteroídicos) o de triterpenos (saponósidos triterpénicos). Tienen acción hemolítica, al interaccionar con el colesterol de la membrana de los eritrocitos, sobre todo las saponinas con núcleo esteroidal (vía oral esta incidencia es mínima debido a su pequeña absorción por el tubo digestivo, al contrario de lo que ocurre vía endovenosa). Son irritantes celulares, aprovechádonse en dosis medicinales como expectorantes y diuréticos pero, por vía oral, en dosis altas irritan la mucosa bucofaríngea y digestiva, causando dolor abdominal, vómitos y diarrea. Son amargas y forman espuma, incluso a concentraciones bajas, estando ampliamente distribuidas en el reino vegetal. Muy tóxicos en los animales de sangre fría (sobre todo para peces y caracoles). Los síntomas más característicos en veterinaria causados por plantas ricas en saponinas son estomatitis, vómitos, enteritis, hemorragias intestinales, congestión pulmonar, insuficiencia renal con nefritis, albuminuria, hematuria, poliuria, convulsiones, excitabilidad, reducción de la fertilidad, par lisis, aborto (en el ganado vacuno por hipocalcemia) y cojera, lesiones del sistema nervioso y posible muerte por par lisis respiratoria con detención del corazón en sístole. El mecanismo de acción de las saponinas consiste en su poder anti - ATPasa merced al cual modifica este sistema en la membrana, perturbando el transporte de sodio a través de ella (descompensación iónica); el estímulo nervioso queda paralizado manifestándose una par lisis de las células musculares quedando la musculatura respiratoria paralizada causando la muerte del animal por asfixia. Las saponinas irritan el tracto gastrointestinal, incrementando la permeabilidad de las células del epitelio permitiendo su entrada en el torrente circulatorio y su acción hemolítica. Reducen la absorción del colesterol (al interaccionar con los ácidos biliares), disminuyen la funcionalidad intestinal e influyen en la digestión y absorción de distintos componentes de la dieta. Es por lo que a las aves de granja se les incluye colesterol en la dieta para que forme complejos insolubles con las saponinas e inactiven su acción tóxica que inhibiría se crecimiento y la producción de huevos.

Dieffenbachia es una arácea ornamental con propiedades tóxicas importantes

3.-NITRATOS Y NITRITOS.- Las plantas absorben nitratos, generalmente, del terreno. Aunque por si mismos no son tóxicos, en el organismo se reducen a nitritos que atraviesan fácilmente el tracto gastrointestinal incorporándose al torrente sanguíneo (el rumen de los animales favorece la rapidez de esta conversión por su pH básico, temperatura estable y la presencia de microorganismos). Una vez en la sangre se combinan con la hemoglobina de los eritrocitos formando metahemoglobina (hemoglobina oxidad, no oxigenada), incapaz de fijar y transportar el oxígeno y liberarlo en los tejidos. El cuadro clínico resultante ser una deficiencia de oxígeno (anoxia en los tejidos), con debilidad muscular, vómitos, dolor abdominal, diarrea sanguinolenta, poliuria, metahemoglobinuria, depresión, rápido debilitamiento del pulso, por la anoxia hística se presenta obnubilación, tambaleo, incoordinación motora, convulsiones, hipotensión, respiración r pida y dificultosa, cianosis con mucosas visibles de color oscuro, postración, temblores musculares, disminución en la fecundidad (en ganado bovino y ovino), aborto, alteración del metabolismo tiroideo del iodo así como de la absorción y almacenamiento hepático de la vitamina A, posteriormente taquicardia, presencia de sangre en los orificios naturales, coma. La muerte se presenta por asfixia a los pocos días de la ingestión de plantas ricas en nitratos. La necropsia revela congestión de órganos, edema, degeneración grasa del hígado, gastroenteritis, congestión de meninges y degeneración cardiaca y renal.

4.-OXALATOS.- Los oxalatos sódicos presentes en las plantas (en ocasiones hasta un 12%) son solubles y en el torrente sanguíneo se combinan con el calcio y magnesio, dando sales insolubles (oxalato cálcico y oxalato magnésico). Los animales tienen capacidad de detoxificar los oxalatos en el rumen, convirtiéndolos en carbonatos y bicarbonatos no tóxicos. Pero si se supera esta capacidad puede presentarse una hipocalcemia, en ocasiones mortales con tetania en los casos agudos. Otros síntomas característicos son hemólisis por acumulo y lesión de los cristales de oxalato cálcico en los riñones, obturando la uretra (bloqueo y necrosis de los túbulos renales, con gran dilatación de los mismos) con anuria y uremia. Estos cristales también lesionan el cerebro con par lisis y otros desórdenes en el SNC. Alteraciones en el crecimiento óseo y en la producción láctea, necrosis vascular y hemorragias (por la cristalización en el sistema vascular y su infiltración en las paredes de los vasos sanguíneos). Los oxalatos también interfieren el metabolismo de los carbohidratos, especialmente la inhibición de la succínico deshidrogenasa, factor importante en la inducción de muertes por toxicosis. Los animales manifiestan asimismo hiperfosfatemia, hipernatremia, hipercapnia, aumento de la transaminasa glutámico oxalacética sérica (SGOT), aumento de la transaminasa glutámico pirúvico sérica (SGPT) y aumento de la l ctico deshidrogenasa y del nitrógeno uréico en sangre. Según progresan los síntomas aumenta la presión parcial de dióxido de carbono y disminuye la de oxígeno. Las lesiones más características se presentan en el riñón (cistitis, tumefacción y edema), observándose también hemorragias en serosas, boca y esófago (en ocasiones con espuma teñida de sangre), hemorragia en la mucosa del rumen, vías respiratorias congestionadas.

Solanum nigrum, una planta ornamental que posee propiedades tóxicas.


5.-AGENTES FOTOSENSIBILIZANTES.- Las plantas causan fotosensibilizaciones de dos tipos: exógenas (por contacto) o primarias y endógenas (por lesión hepática) o secundarias. Las plantas que originan fotosensibilizaciones endógenas en los animales, provocan alteraciones hepáticas que impiden la degradación correcta de determinadas sustancias: ej. la filoeritrina formada en el tracto digestivo de los rumiantes durante la degradación microbiana de la clorofila, alcanza el hígado y se excreta por la bilis; si existe fallo hepático, se acumula en la sangre y alcanza la dermis inalterada, excitándose con la incidencia de las radiaciones solares causando fotosensibilización (con daño celular, picazones, calor, edema, hinchazón de la piel, ampollas, costras, infecciones secundarias, necrosis de la piel). También se presentar degeneración hepática e ictericia.

6.- PROTEÍNAS, PÉPTIDOS Y AMINOÁCIDOS.- Se trata de un conjunto de sustancias denominadas prótidos, nitrogenadas con carbono, hidrógeno y oxígeno. Las proteínas son polipéptidos de alto peso molecular que por hidrólisis liberan aminoácidos. Los péptidos son varios aminoácidos unidos por enlace peptídico. Además de su interés alimentario y de su actividad enzimática, destaca la toxicidad de algunas de ellas. Estas lectinas aglutinan los eritrocitos pero se destruyen con el calor, lo que permite el consumo humano de sus semillas. En muchos casos estas proteínas manifiestan en individuos sensibles reacciones locales violentas y alergias generalizadas, bien por el contacto con la planta o por su ingestión. La intensidad de la reacción viene relacionada, no con la cantidad, sino con la sensibilidad del individuo afectado.

7.-TANINOS.- Son compuestos polifenólicos (polímeros del fenol) desempeñando en las plantas una acción defensiva frente a los insectos. Son astringentes (precipitan las proteínas) y curten la piel. Químicamente se diferencian los taninos hidrolizables o hidrosolubles (pirogálicos: se hidrolizan en ácidos fenólicos y azúcares) y los taninos condensados no hidrosolubles (taninos catéquicos y los leucoantocianos; son polímeros muy difíciles de hidrolizar; los más ampliamente distribuidos en las plantas). En general tienen una acción astringente (antidiarreica), vulneraria, antimicrobiana, antifúngica, inhibidora enzimática y antídoto de alcaloides y metales pesados. Aunque su toxicidad es baja en principio, pueden ocasionar intolerancias gástricas y estreñimiento. Los taninos hidrolizables son los que mayor interés toxicológico encierran. Entre los ácidos fenólicos más frecuentes en su composición destacan el ácido gálico, tánico, cafeíco, hexohidrofénico y elágico.

8.- ACEITES ESENCIALES.- Están constituídos por una mezcla compleja de sustancias volátiles donde destacan los compuestos terpénicos, los compuestos aromáticos derivados del fenilpropano (eugenol, anetol, aldehído), ácidos orgánicos, cetonas y cumarinas volátiles (bergapteno). Se encuentran distribuidos en numerosos órganos de las plantas: sumidades floridas (lavanda, menta), frutos (anís, hinojo), corteza (canela), etc. Su margen terapéutico es pequeño, pudiéndose alcanzar fácilmente la sobredosificación (1 gramo de aceite esencial representa 100 gramos de la planta seca)

Mandragora autumnalis, es la planta tóxica más conocida, sus raíces han sido usadas durante la historia en rituales mágicos, ya que sus bifurcaciones tienen cierto parecido a una figura humana.

9.-FITOESTRÓGENOS.- Son sustancias de naturaleza esteroidea o bien con otras estructuras químicas como los isoflavonoides y cumestronas, todos ellos con actividad estrogénica y de origen vegetal. Son proestrógenos (necesitan una transformación mediante reacciones metabólicas) al presentar cierta similitud con el 17-Beta estradiol y competir con sus receptores citoplasmáticos del útero. Los esteroides son los estrógenos vegetales más tóxicos (estrona, estriol y beta-sitostorol) por su mayor parecido estructural con las hormonas animales y están en la remolacha, avena, judía, granado y especies del género Oryza. En la manzana, pera y guisantes también se han aislado en pequeñas cantidades. La ingesta de estas plantas en pequeñas cantidades (dietas equilibradas) favorece las funciones sexuales en los rumiantes, la producción de leche y su contenido en grasa, así como un leve efecto anabolizante que favorece el engorde (al incrementar la retención de nitrógeno), pero si la ingestión es excesiva provocan transtornos en la reproducción con el síndrome hiperestrogénico (con proliferación celular y un crecimiento de tejidos de los órganos sexuales). Entre los síntomas más característicos: -en óvidos: prolapso del útero, metritis, hiperplasia mamaria (con falsa lactación en animales vírgenes o no gestantes), quistes ováricos, infertilidad en machos y hembras, acidificación del pH uterino y vaginal, mortalidad postnatal de corderos (hasta un 40%). -en bóvidos: alteración del celo y ninfomanía, formación de la "cabeza de toro" (cuernos y cuello adaptan aspecto masculino), prolapsos de vagina, relajación de ligamentos pelvianos, hiperplasia de mamas y útero, quistes ováricos. -en porcino: hiperemia vulvar, flujo vaginal e infertilidad. Las aves y conejos presentan alteraciones en su reproducción.

Para leer más

Ellenhorn, M.J. & Barceloux, D.G. 1988. Medical toxicology: dignosis an treatment of human poisoning. Elsevire, New York.

Gómez, R. 1998. La toxicidad de las plantas ornamentales. Oicos-fad, Bibliografía científica. CENDEGARD. Barcelona. España.

Rodriguez, N. 2001. La utilidad de las plantas medicinales en Costa Rica. 1 ed. Editorial Universidad Nacional. Heredia, Costa Rica.

Wang, H. 2000. Effects of lecitins with different carbohidratebinding specifities on hepatoma, choricarcinoma, melanoma and osteosarcona cell lines. International Journal of Biochemistry & Cell Biology 32: 365-372.